Développement d'un oligonucléotide antisense lipid modifié anti TCTP, dans le traitement des cancers de la prostate résistants à la thérapie

• Main Author: Karaki, Sara
• Other Authors: Aix-Marseille
• Language: en
• Published: 2016
• Subjects: Oligonucleotide antisense; Cancer de la prostate; Ciblage thérapeutique; Tctp; Auto-Nanovectorisation; Prostate cancer; Therapeutic targeting; Auto-Nanovectorization; 570
• Online Access: http://www.theses.fr/2016AIXM4105

Le cancer de la prostate (CaP) représente la deuxième cause de mortalité par cancer. La suppression d’androgène est la thérapie de référence, du fait de l’androgéno-dépendance de ce cancer. Toutefois, la maladie progresse quand même vers un stade androgéno-indépendant 2 à 3 ans après le début du traitement. Pour améliorer les thérapies du CaP, notre stratégie consiste à cibler les gènes activés par la privation d’androgènes. Récemment, nous avons identifié TCTP (Translationally controlled tumor protein) comme étant hautement surexprimé après privation d’androgènes. Nous avons développé et breveté un oligonucléotide antisense (ASO) ciblant TCTP. Durant ma thèse j’ai développé un ASO de 3ème génération par ajout d’une séquence lipidique TCTP-LASO pour améliorer la stabilité, la biodisponibilité et la délivrance de l’ASO TCTP. Ce LASO est capable de s’autonanovectoriser et permet une internalisation de l’ASO sans agent transfectant. J’ai montré dans les modèles animaux que cela conduit à une meilleure efficacité thérapeutique sans engendrer de toxicité. De plus cette séquence peut servir de nanovecteur pour encapsuler la chimiothérapie. === Prostate cancer (PC) represents one of the most common cancers in industrialized countries. Androgen ablation is used as first-line therapy in patients with advanced disease. While most patients initially respond to this hormonal therapy, they eventually become unresponsive and recur within 2 years as castration-resistant prostate cancer (CRPC). Our strategy to improve therapies involves targeting genes that are activated by androgen withdrawal, to prevent the emergence of CRCP. We have identified the Translationnaly controlled Tumor protein (TCTP) as highly over-expressed in CRPC. We developed and patented an oligonucleotide antisense (ASO) targeting TCTP. During my PhD I developed a 3rd generation ASO (TCTP-LASO) by using a lipid-conjugated oligonucleotides modification in order to improve stability, biodisponibility and delivery of the ASO. This LASO can autonanovectorize, which permits cellular uptake without transfecting agents. This autonanovectorization leads to enhanced tumor regression in vivo without toxicity in animal models. Finally, LASO can be used as a nanovector, in which chemotherapy can be encapsulated to promote its delivery.