Etude des altérations moléculaires et évaluation de nouvelles thérapies ciblées dans les cancers du sein triple-négatifs

• Main Author: Hatem, Rana
• Other Authors: Université Paris-Saclay (ComUE)
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: Cancer du sein triple-Négatif; Everolimus; Vandetanib; Pdx; Triple-Negative breast cancer
• Online Access: http://www.theses.fr/2015SACLS143

Parmi les sous-types moléculaires de cancers du sein, le cancer du sein triple-négatif (TNBC) est caractérisé par un très mauvais pronostic et ne bénéficie actuellement d’aucune thérapie ciblée efficace. Dans ce projet, nous avons analysé le profil de certaines altérations oncogéniques dans les tumeurs TNBC et évalué le potentiel thérapeutique de leur ciblage à l’aide des modèles de xénogreffes (PDX).Nous avons d'abord démontré que le récepteur à activité tyrosine kinase RET est surexprimé dans une sous-population de tumeurs du sein TN et HER2+. Le ciblage de RET par son inhibiteur Vandetanib a été testé in vivo dans trois modèles de PDX TNBC et un modèle de PDX HER2+ caractérisés par des niveaux différents d’expression de RET et d’EGFR (les cibles principales du Vandetanib). Le Vandetanib a induit une régression tumorale dans les trois modèles de PDX surexprimant RET ou EGFR. L’effet du Vandetanib a été associé à une inhibition de la voie MAPK, une inhibition de l'angiogenèse et une induction de la nécrose.Nous avons également étudié les altérations de la voie PI3K/AKT/mTOR dans une large série de PDX de cancers du sein incluant des PDX TNBC. La voie PI3K/AKT/mTOR a été trouvée activée dans le cancer du sein triple-négatif. L’altération principalement retrouvée dans cette voie est la perte des deux suppresseurs de la voie, PTEN et/ou INPP4B. Sept des quinze modèles de PDX triple-négatifs testés ont montré une réponse à l’Everolimus. L'analyse des tumeurs traitées a montré que la phosphorylation post-traitement d’AKT est significativement plus fréquente dans les modèles répondeurs par rapport aux non-répondeurs. En conclusion, mon travail de thèse a permis de montrer que le Vandetanib et l'Everolimus pourraient être efficaces pour traiter le cancer du sein triple-négatif. Des études complémentaires sont nécessaires pour valider les biomarqueurs prédictifs de réponse à ces deux thérapies ciblées. === Among breast cancer subtypes, Triple-negative breast cancer (TNBC) has a very poor prognosis. There are currently no known targeted therapies for this subgroup of patients. In this project, we analyzed the profile of certain oncogenic alterations in the TN tumors and evaluated in vivo the therapeutic potential of targeting these alterations in TNBC.We first demonstrated that the tyrosine kinase receptor RET is overexpressed in a subset of TN and HER2+ tumors. Targeting RET by his inhibitor Vandetanib was tested in vivo in three PDX models of TNBC and one model of HER2+ BC with different expression levels of RET and EGFR. Vandetanib induced tumor regression in the three PDX models with high expression of RET or EGFR. Vandetanib effect was associated with inhibition of MAPK pathway, inhibition of angiogenesis and induction of necrosis. PI3K pathway alterations were investigated in an important number of BC PDX including TNBC PDX. PI3K pathway was shown to be activated in TNBC PDX possibly by the loss of the two pathway suppressors, PTEN and/or INPP4B. Treatment by Everolimus induced response in seven among the fifteen TNBC PDX tested. Analysis of treated tumors showed that post-treatment phosphorylation of AKT was more pronounced in responder PDX. The combination of Everolimus with chemotherapy was tested in one PDX and resulted in increased efficacy.In conclusion, in this work we showed that Vandetanib and Everolimus could be effective in treating TNBC. Further investigations are still needed to validate response related biomarkers.