Impact du microbiote intestinal sur l’efficacité anti-tumorale de la chimiothérapie par cyclophosphamide

• Main Author: Daillere, Romain
• Other Authors: Université Paris-Saclay (ComUE)
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: Cancer; Probiotique; Cyclophosphamide; Enterococcus hirae; Barnesiella intestinihominis; Probiotic
• Online Access: http://www.theses.fr/2015SACLS073

Plus de 50 ans après son approbation par les agences réglementaires, le cyclophosphamide (CTX) reste une drogue aux propriétés variées et aux effets pléiotropiques couramment utilisée en clinique. Cet agent cytotoxique, administré en cancérologie, possède des propriétés immuno-modulatrices et stimule les réponses immunitaires anti-tumorales. A doses métronomiques, le CTX induit notamment une polarisation des splénocytes CD4+ vers un profil Th1 et Th17, caractérisés par la sécrétion d’IFNet d’IL-17, nécessaire à l’activité tumoricide du CTX. Comme tout agent cytotoxique, le CTX cible les cellules en prolifération, qu’elles soient normales ou cancéreuses. Le CTX compromet ainsi l’intégrité de la barrière intestinale et l’homéostasie du tractus digestif. Nous avons démontré que l’individu sous CTX a une fragilisation de la barrière intestinale qui permet la rupture de la tolérance de celui-ci à sa flore commensale et son immunisation contre certaines espèces bactériennes. L’immunisation anti-bactérienne est composée de lymphocytes effecteurs CD4+, appelés « Th17 pathogéniques » et producteurs d’IL-17 et d’IFN, qui aident les lymphocytes anti-tumoraux à endiguer la croissance de tumeurs chez la souris. Nous avons mis en évidence que la stérilisation des animaux avec des antibiotiques à large spectre ou ciblant certaines populations bactériennes comme la vancomycine (ciblant les Gram+) et la colistine (ciblant les Gram-), abrogent l’efficacité anti-tumorale du CTX. Par ailleurs, nous avons identifié deux bactéries, une bactérie Gram+ Enterococcus hirae, capable de restaurer l’efficacité de cette chimiothérapie en induisant la polarisation de réponses Th1 et pTh17 stimulant la mise en place de réponses lymphocytaires T CD4 et T CD8 dirigées contre des antigènes tumoraux et une bactérie Gram- Barnesiella intestinihominis, impliquée dans la mise en place de réponses mémoires induites par la combinaison CTX+vaccin. Ces travaux démontrent ainsi l’importance de la flore intestinale dans la réponse à la chimiothérapie par CTX. === More than 50 years after its approval by the Food and Drug Administration, cyclophosphamide (CTX) remains a drug with miscellaneous properties currently used in anti-cancer chemotherapy. This cytotoxic agent has immuno-modulatory properties and stimulate anti-tumoral immune responses. At metronomic doses, CTX induces the polarisation of splenocytes toward a Th1 and Th17 profile, characterized by the secretion of IFN et IL-17, both mandatory for the tumoricidal activity of this drug. CTX, as cytotoxic agent, targets proliferating cells, either normal or tumoral. Indeed, CTX is responsible for disrupting the gut barrier integrity as well as intestinal homeostasis. We have shown that people treated with CTX have a weaker intestinal barrier which breaks the tolerance toward the intestinal microbiota and leads to its immunization against some bacterial strains. This immunization is composed of CD4+ effector lymphocytes called « pathogenic Th17 » producing IFN and IL-17, which helps tumor-infiltrating lymphocytes to control the tumor growth in mice. Broad spectrum antibiotics as well as vancomycin (which mainly kills Gram positive bacteria) and colistin (which mainly eliminates Gram negative bacteria) all compromised the full-blown anticancer activity of CTX in vivo. Moreover, we have identified two bacteria, Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis, able to rescue the efficacy of CTX abolished with antibiotics. E. hirae, a Gram+ bacterium, elicits Th1 immune responses and pathogenic Th17 cells capable of enhancing tumor-specific CD4+ and CD8+ T cell responses against candidate tumor antigens associated with tumor control. B. intestinihominis, a Gram- bacterium, was able to rescue the long term cognate responses lost with broad spectrum antibiotics or colistin treatment. Our data underscore the role of the gut microbiota in the efficacy of chemotherapy by CTX.