| Summary: | L'objectif de cette thèse menée dans le cadre de l'essai clinique ANRS 154 Lenakap a été d'étudier l'impact clinique et immunologique d'un traitement par lénalidomide dans la maladie de Kaposi liée au VIH (MK-VIH) et d'identifier de nouveaux biomarqueurs de la pathologie, notamment à travers l'étude du trio de chimiokine et récepteurs CXCL12/CXCR4-CXCR7. A l'heure actuelle aucun traitement curatif de la MK-VIH n'est disponible. Le lénalidomide, un immunomodulateur pléïotrope, ciblant différentes anomalies rencontrées dans la MK constitue une perspective thérapeutique dans cette indication. L'interprétation de la réponse clinique des patients au traitement au cours de l'essai clinique ANRS 154 Lenakap est difficile, notamment en raison de discordances entre les scores d'évaluation utilisés. Cependant, nos résultats ont montré une bonne tolérance du lénalidomide chez les patients inclus, infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. Aucune interaction médicamenteuse pharmacologiquement ou cliniquement significative n'a été détectée chez les patients, ouvrant de nouvelles perspectives pour la prise en charge de ces derniers, y compris dans d'autres indications, tels que le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques. Nous avons également mis en évidence l'impact du TNF-α, de l'IFN-γ et de l'IL-10 dans la progression de la MK-VIH.L'ensemble des mécanismes physiopathologiques de la MK n'est pas encore élucidé et nous ne disposons actuellement d'aucun biomarqueur, de suivi d'évolution, ou de réponse au traitement dans cette indication. Des données de la littérature suggèrent une implication du trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans la physiopathologie de la MK-VIH. Nos analyses immunohistochimiques et par immunofluorescence, couplées à la mise au point d'une technique de quantification sur lames numérisées ont permis de mettre en évidence la présence augmentée des protéines CXCL12/CXCR4-CXCR7 dans les lésions de MK. Les corrélations positives retrouvées entre les protéines du trio et la présence du virus sous forme latente, la prolifération cellulaire et à la présence du facteur de croissance VEGF, suggèrent de possibles effets autocrines et paracrines du trio à l'origine d'une propagation tissulaire du virus et d'effets prolifératif et pro-angiogénique dans le MK. Cette étude suggère pour la première fois le rôle de biomarqueur tissulaire, témoin du processus physiopathologique de la MK, pour le trio CXCL12/CXCR4-CXCR7. En revanche, CXCL12 ne semble pas être un biomarqueur plasmatique à la fois de la physiopathologie ou de la progression de la MK. Enfin, cette étude confirme l'état pro-inflammatoire des patients infectés par le VIH et rapporte une immunomodulation particulière chez les patients MK-VIH avec des taux plasmatiques de TNF-alpha, IL-6, IFN-gamma et IL-10 augmentés, peut-être à l'origine du développement et de la progression de la maladie. === The objective of my PhD works, conducted as part of the clinical trial ANRS 154 Lenakap, was to evaluate the clinical and immunological impact of lenalidomide in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma (AIDS-KS) and to identify new biomarkers of disease, particularly through the study of the trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 So far, no cure for the AIDS-KS is available. Lenalidomide, an oral immunomodulating agent targeting various anomalies observed in KS is a therapeutic perspective in this indication. Evaluation of clinical response to treatment in the ANRS 154 Lenakap clinical trial was difficult, especially because of discrepancies observed between assessments scores used to evaluate this parameter. However, lenalidomide was well tolerated in patients infected with HIV and treated with antiretroviral drugs. We detected no pharmacologically or clinically significant drug interactions between lénalidomide and antiretroviral drugs, opening new perspectives for the treatment of HIV-positive patients, including other indications such as multiple myeloma and myelodysplastic syndromes. We also highlighted the impact of TNF-alpha, IFN-gamma and IL-10 in the progression of AIDS-KS. All pathophysiological mechanisms of KS are not yet elucidated, and so far, no biomarker is available to monitor evolution, or response to treatment in this indication. Some data suggest an involvement of the trio CXCL12/CXCR4-CXCR7 in the pathophysiology of KS. Our immunohistochemical and immunofluorescence analysis, coupled to a technique for quantification of digitized slides, have allowed us to demonstrate the over-expression of CXCL12, CXCR4 and CXCR7 proteins in KS cutaneous lesions. Moreover, we reported for the first time the simultaneous in situ up-regulation of CXCL12, CXCR4 and CXCR7 in AIDS- and classic-KS. These deregulations correlated with lesion severity, latent viral load, proliferation and angiogenesis. This suggests a possible autocrine and paracrine effects of the trio leading to the virus propagation, the cells proliferation and the angiogenic process observed in KS. Our results further indicate that the trio could be used in KS rather as a histologic than a circulating biomarker. Finally, this study confirms the pro-inflammatory state of HIV-infected patients and highlights a specific immune modulation in AIDS-KS patients with increased TNF-α, IL-6, IFN-γ and IL-10 plasma levels. This microenvironment may participate in the disease progression.
|
|---|
