Fonction du facteur de transcription Sox17 dans la myélinisation

• Main Author: Fauveau, Mélissa
• Other Authors: Paris 6
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: Sox17; Facteur de transcription; Système tet-On; Oligodendrocyte; Cellule de Schwann; Myélinisation; Myelination; 573.86
• Online Access: http://www.theses.fr/2015PA066281

SOX17 est un facteur de transcription à motif HMG-box, du sous-groupe SoxF, identifié comme étant un nouveau régulateur du développement oligodendrocytaire. L’expression de SOX17 est maximale au stade oligodendrocyte pré-myélinisant. In vitro, les approches de gain et perte de fonction de Sox17 suggèrent que ce facteur favorise la sortie de cycle et/ou la différenciation des OPCs (Sohn et al., 2006). In vivo, la fonction de SOX17 dans la prolifération et la différenciation des OPCs, restait à déterminer. Afin d’établir le rôle de SOX17 in vivo, nous avons généré un modèle de souris transgénique de surexpression inductible sous le contrôle du promoteur Sox10 (système Tet-On). Après traitement à la doxycycline, la surexpression de Sox17 est effective dans les cellules oligodendrogliales du système nerveux central (SNC) et les dérivés des crêtes neurales du système nerveux périphérique (SNP). Les souris TetSox17;Sox10rtTA/+ présentent un phénotype moteur sévère. Nos données montrent que la surexpression de Sox17 induit un délai de la différenciation des OPCs causant une hypomyélinisation de la moelle épinière. L’analyse de la myélinisation chez les souris KO conditionnel, Cnpase-cre;Sox17flox/flox, révèle que Sox17 n’est pas nécessaire à la myélinisation du SNC. De plus, au sein du SNP, le gain de fonction Sox17 provoque un défaut du processus de radial sorting et un blocage des cellules de Schwann au stade pro-myélinisant, résultant en une inhibition de la myélinisation. Nos résultats indiquent une fonction stade-dépendant de Sox17 sur la progression du lignage oligodendrocytaire et identifie Sox17 comme un nouveau régulateur du développement de la cellule de Schwann. === In the central nervous system (CNS), myelination is timely regulated by oligodendroglial cell lineage progression. During development, the transition from proliferative/migrating oligodendrocyte precursor cells (OPCs) towards myelinating oligodendrocytes occurs through OPC cycle exit and differentiation. The HMG-box transcription factor Sox17 was previously identified as a new regulator of oligodendrocyte development. The expression of Sox17 peaks at the pre-myelinating stage. In vitro gain- and loss-of-function experiments showed that Sox17 promotes OPC cycle exit and differentiation (Sohn et al., 2006). However in vivo, the function of Sox17 in oligodendrocyte development has not been reported. In the present, we generated a transgenic mouse model overexpressing Sox17 in Sox10+ cells, in a doxycycline (DOX)-inducible manner (Tet-ON system). After DOX treatment, gain of Sox17 function was effective in oligodendroglial cells and neural crest derivatives. Interestingly, Sox17-overexpressing mice exhibited severe motor deficits. Our results demonstrated that SOX17 overexpression induces a delay of OPC differentiation, leading to a severe hypomyelination in the developing spinal cord. Furthermore, our analysis of Cnpase-cre;Sox17flox/flox conditional null mice showed that Sox17 is not required for CNS myelination. Remarkably, our data revealed that Sox17 overexpression inhibits PNS myelination, due to defects of radial sorting and inhibition of Schwann cell at the pro-myelinating stage. Altogether, our data provide new insights into stage-specific functions of Sox17 in oligodendroglial cells and identify Sox17 as a potential regulator of Schwann cell development.