Rôle du cil primaire au cours de la différenciation adipocytaire

• Main Author: Forcioli-Conti, Nicolas
• Other Authors: Nice
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: Cil primaire; Différenciation adipocytaire; Hedgehog; HDAC6; Primary cilium; Adipocyte differentiation
• Online Access: http://www.theses.fr/2015NICE4119/document

Le cil primaire (CP) est une organelle présente chez l’Homme dans la grande majorité des cellules. Lors du développement le CP est d’une importance capitale, puisqu’il contrôle les voies de signalisation comme Hedgehog ou Wnt. Certaines pathologies génétiques affectant spécifiquement le CP, engendrent une obésité. Au cours de ma thèse je me suis intéressé à l’évolution du CP au cours de l’adipogenèse des cellules souches mésenchymateuses humaines. Les résultats que nous avons obtenus indiquent que le cil est présent dans les cellules indifférenciées, qu’il subit une élongation importante suite à l’induction de la différenciation, suivi d’une diminution de sa taille et fini par disparaitre dans les adipocytes. L’élongation de la taille du cil ne semble pas affecter la localisation des protéines qui lui sont associées comme Kif3-A ou Smoothened, une protéine importante de la voie Hedgehog. Néanmoins, il apparait que la voie de signalisation Hedgehog est inhibée après trois jours de différenciation et que les cellules ont développé une résistance à Sonic Hedgehog. La déacétylase de la tubuline acétylée HDAC6 est apparue comme étant une bonne cible puisque son expression augmente au cours de la différenciation et qu’elle est décrite pour être responsable de la perte du cil pendant la mitose. Les données que nous avons obtenues ont permis de montrer que l’inhibition, ou la surexpression d’HDAC6 au cours de l’adipogenèse engendrent une inhibition de l’élongation du cil associée à une forte inhibition de la différenciation adipocytaire. Ces résultats permettront, à terme de mieux comprendre les liens entre le cil primaire et la différenciation adipocytaire. === The primary cilium (PC) is an organelle present in almost all cell types of the organism. During development, the PC plays an important function by driving signaling pathways such as Hedgehog or Wnt. Some genetic syndromes affecting specifically the PC are associated with obesity. My project has consisted to analyze the evolution of the PC during adipocyte differentiation of human mesenchymal stems cells. Our results indicate that the PC is present in undifferentiated cells, then it undergoes a strong elongation at the beginning of the differentiation followed by a decreased of its size, and disappears in differentiated cells. This increase in the cilium size does not affect the localization of its associated proteins such as KIF3-A and Smoothened an important protein of the Hedgehog signaling pathway. However, this pathway is inhibited after three days of differentiation and cells have developed a Sonic Hedgehog resistance. The tubulin deacetylase HDAC6 appeared as a good target because its expression increases during differentiation and it is known to be responsible for the loss of the cilium during mitosis. Our data show that an inhibition or an overexpression of HDAC6 lead to a decrease in the cilium elongation associated with an inhibition of adipocyte differentiation. These results will ultimately lead to a better understanding of the connections between the PC and adipocyte differentiation.