Le myélome multiple : de la pathogenèse à la chimiorésistance

• Main Author: Hamouda, Mohamed Amine
• Other Authors: Nice
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: Myélome multiple; Pathogenèse; Bcl-B; Chimiorésistance; HspB8; Multiple myeloma; Pathogenesis; Chemoresistance
• Online Access: http://www.theses.fr/2015NICE4046/document

Le myélome multiple (MM) est un cancer hématologique qui se caractérise par une prolifération et une accumulation de cellules plasmocytaires malignes au niveau de la moelle osseuse (MO). Il représente 10% des hémopathies malignes et 2% de la mortalité par cancer dans le monde occidental. La principale conséquence de l’expansion plasmocytaire clonale médullaire est la sécrétion excessive d’une immunoglobuline (Ig) unique qui va être à l’origine du caractère multi-symptomatique de cette pathologie. Ainsi, les manifestations du MM se caractérisent par des lésions osseuses, une atteinte rénale, une anémie, une hypercalcémie et une immunodéficience humorale conduisant à des infections récidivantes. Son pronostic est mauvais avec une médiane de survie qui se situe entre cinq et sept ans sous chimiothérapie qui vise à éliminer les cellules plasmocytaires malignes.A partir de la lignée U266 de myélome, nous avons dérivé des clones résistants au bortézomib (R6). Grâce à une analyse par biopuces à ADN, nous avons identifié 160 gènes significativement régulés dans les cellules R6 par rapport à la lignée parentale U266. Nous avons établi, par une approche fonctionnelle, que la surexpression de la protéine HspB8 conduit, via l’activation de la dégradation autophagique, à l’élimination des agrégats protéiques et à compenser l’effet de l’inhibition du protéasome conférant ainsi la résistance des cellules de myélome aux inhibiteurs du protéasome.Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’implication de la protéine Bcl-B (BCL2L10) dans la pathogenèse du MM. Nous avons confirmé que Bcl-B est impliqué dans la pathogénèse du MM (patients et modèle murin). === Velcade is one of the inescapable drug to treat patient suffering from multiple myeloma (MM) and resistance to this drug represents a major drawback for patients. However, the mechanisms underlying velcade resistance remain incompletely understood. We derived several U266 MM cell clones that resist to velcade. We derived several U266 MM cell clones that resist to velcade. U266- resistant cells were resistant to velcade-induced cell death but exhibited a similar sensitivity to various proapoptotic stimuli. Careful analysis of proteosomal subunits and proteasome enzymatic activities showed that neither the composition nor the activity of the proteasome was affected in velcade-resistant cells.In addition, pangenomic profiling of velcade-sensitive and resistant cells showed that the small heat shock protein HSPB8 was overexpressed in resistant cells. Finally, gain and loss of function experiment demonstrated that HSPB8 is a key factor for velcade resistance. In conclusion, HSPB8 plays an important role for the elimination of aggregates in velcade-resistant cells that contributes to their enhanced survival. Multiple myeloma (MM) evolves from a premalignant condition known as monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). However, the factors underlying the malignant transformation of plasmocytes in MM are not fully characterized. We report an MM phenotype in transgenic mice with Eμ-directed expression of the Bcl-B protein. With age, Eμ-bcl-b transgenic mice develop the characteristic features of human MM. In addition, this MM-like disease is serially transplantable, underlying the tumoral origin of plasmocytes.