| Summary: | Mon travail de thèse s'intéresse au rôle du récepteur à l'immunité innée NLRP3, composant essentiel de l'inflammasome, dans le développement tumoral pulmonaire. Nos résultats révèlent que les cellules épithéliales pulmonaires immortalisées expriment un inflammasome NLRP3 fonctionnel. De façon inattendue, nous montrons que l'expression du récepteur NLRP3 est fortement diminuée, voire perdue des lignées tumorales de CBNPC et dans des tumeurs de patients, comparé au tissu sain adjacent. Nous montrons que NLRP3, de façon totalement indépendante de l'inflammasome, est impliquée dans la régulation transcriptionnelle de H2AFX, le gène codant pour le variant d'histone H2AX, élément clé de la signalisation des dommages à l'ADN. L'absence de NLRP3 dans les cellules HBEC altère l'amplification et la transmission du signal en réponse à des cassures double brin, résultant in fine à moins de réparation. Ce défaut de réparation des cassures se traduit par une instabilité génomique, qui est en effet plus forte dans les adénocarcinomes pulmonaires exprimant de faible niveau de NLRP3. Mon travail de thèse identifie donc le récepteur NLRP3 comme un facteur clé de la réponse aux dommages à l'ADN et du maintien de l'intégrité génomique en promouvant la transcription de H2AFX dans les cellules épithéliales pulmonaires. Ce nouveau rôle de NLRP3, associé à sa perte dans les tumeurs de CBPNC en font un potentiel suppresseur de tumeur === During my PhD, I have been interested in the role of the innate immune receptor NLRP3, a key component of the inflammasome, in lung cancer development. Our results show the presence of a functional NLRP3 inflammasome in normal human bronchial epithelial cells (HBEC). Surprisingly, NLRP3 expression is strongly down-regulated in a large panel of NSCLC cell lines and patient tumors compared to healthy tissue. Moreover, we unravel that NLRP3 contributes to the transcription of H2AFX, the coding gene for the histone variant H2AX, in an inflammasome independent-manner. The deletion of NLRP3 in HBEC impairs double strand break signal amplification and transduction, resulting in a decrease in DNA repair. This repair defect leads to genomic instability, which is increased in lung adenocarcinomas expressing low levels of NLRP3. My PhD work identifies NLRP3 as a key factor of the DNA damage response and genomic integrity maintenance by regulating the transcription of H2AFX. This new role for NLRP3, together with its loss in NSCLC, makes it as a potential tumor suppressor
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