Imagerie des récepteurs de neuropeptides pour le ciblage tumoral

• Main Author: Morgat, Clément
• Other Authors: Bordeaux
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: 68Ga; Neuropeptide; Cancer; Imagerie moléculaire; Molecular imaging
• Online Access: http://www.theses.fr/2015BORD0308/document

Des récepteurs de neuropeptides peuvent être fortement exprimés à la surface descellules tumorales offrant ainsi l’opportunité de les visualiser en imagerie par Tomographie d'Emissionde Positons (TEP) grâce à des analogues radiomarqués au 68Ga, 64Cu ou au 18F, mais également desélectionner des patients répondeurs à une radiothérapie métabolique à l'aide de ces mêmes analogues,radiomarqués au 177Lu ou 90Y. Un exemple phare a été le développement d’analogues radiomarqués dela somatostatine pour l'imagerie (68Ga-DOTATOC) et le traitement (177Lu-DOTATATE) des tumeursneuro-endocrines (TNE). Cette voie diagnostique et thérapeutique s’est récemment amplifiée avecl’identification d'autres neuropeptides et leurs récepteurs (sur)exprimés par les cellules tumorales. Cetravail de Thèse s'est donc déroulé selon plusieurs thématiques dont la première a été la mise en placed'une plate-forme de radiomarquage au 68Ga (une des premières en France) pour introduire l'imageriedes récepteurs somatostatine dans les TNE à Bordeaux (essai clinique GALTEP utilisant le 68Ga-DOTATOC) ou d'autres molécules innovantes (68Ga-PSMA dans le cancer de la prostate). Afind’envisager d'autres applications des récepteurs de la somatostatine nous avons recherché leurexpression dans des lymphomes de Hodgkin. Enfin, nous nous sommes concentrés sur ledéveloppement de deux autres familles de neuropeptides; les récepteurs de la bombésine (GRP-R etNMB-R) et de la neurotensine (NTR1). Nous avons finement caractérisé l'expression du GRP-R dansle cancer du sein et développé une nouvelle classe de radiopeptides pour le ciblage des récepteurs de labombésine. Enfin, nous avons étudié NTR1 dans diverses tumeurs pour fournir le rationnel nécessaireau développement d'analogues de la neurotensine. === Neuropeptide receptors can be highly expressed on the cell surface of tumor cells,paving the way to their visualization with Positron Emission Tomography (PET) using analoguesradiolabeled with 68Ga, 64Cu or 18F, but also to select patients who can benefit fromradiopharmaceutical therapy using similar analogues radiolabeled with 177Lu or 90Y. An example hasbeen the development of somatostatin radio-analogues for imaging (68Ga-DOTATOC) and therapy(177Lu-DOTATATE) of neuroendocrine tumors (NET). This concept has gained insight since thediscovery of other neuropeptides and their receptors (over)expressed on diverse tumors. This PhD hasbeen conducted according to several axis, the first being the establishment of a 68Ga-radiolabelingplatform (among the first in France) to introduce somatostatin receptor PET imaging of NET inBordeaux (clinical trial GALTEP using 68Ga-DOTATOC) but also other innovative molecules (68Ga-PSMA for prostate cancer imaging). Furthermore, to consider other applications of somatostatinreceptors we investigated their expression in Hodgkin's lymphomas. We then mainly aimed atinvestigating possibilities offered by two other families of neuropeptide receptors: bombesin receptors(GRP-R and NMB-R) and neurotensin receptors (NTR1). For the bombesin family, we have wellcharacterized GRP-R expression in breast cancer and developed a novel class of radiopeptide forbombesin receptors targeting. Finally, we studied NTR1 expression in various tumors (notably prostatecancer) to provide molecular basis necessary for the development of neurotensin analogues.