Génération et fonctions des macrophages immunorégulateurs

• Main Author: Foucher, Etienne
• Other Authors: Angers
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: IL-34; Macrophage; Tam; Propriétés immunosuppressives; Th17; IL-1α; TAM; Immunosuppressive properties; 616.994
• Online Access: http://www.theses.fr/2015ANGE0056/document

Selon les facteurs solubles de l’environnement (cytokines), les monocytes peuvent se différencier en macrophages (Mφ) ou en cellules dendritiques. Mes travaux de thèse montrent que l’IL-34, un second ligand du M-CSF-R (c-fms ou CD115), induit la différenciation de monocytes humains en macrophages CD14+ CD163+ (IL-34-Mφ), phénotypiquement et fonctionnellement similaires aux M-CSF-Mφ et aux macrophages associés aux tumeurs (TAM) isolés du cancer de l’ovaire. Ils possèdent des propriétés immunosuppressives et diminuent la prolifération des lymphocytes T CD4+ activés. Comme les Mφ orchestrent la réponse immunitaire, j’ai évalué la capacité des M-CSF-Mφ, IL-34-Mφ et des TAM à polariser les LT CD4+ mémoires. Les résultats montrent qu’ils polarisent des LT non-Th17 mémoires en LTh17 CCR4+ CCR6+ CD161+ conventionnels exprimant ou non de l’IFN. Ce processus est médié par l’expression constitutive de l’IL-1α membranaire exprimées sur ces macrophages.Dans le but d’identifier des stratégies pour prévenir l’accumulation de ces Mφ dans le cancer, j’ai montré que (i) l’IFNγ et le GM-CSF inhibent la différenciation des M-CSF-Mφ et IL-34-Mφ et que (ii) l’IFNγ permet la réversion des M-CSF-Mφ et IL-34-Mφ en Mφ immunostimulants. En conclusion, mes travaux montrent que les M-CSF-Mφ, IL-34-Mφ et les TAM, considérés initialement comme anti-inflammatoires, induisent la génération de lymphocytes Th17 via une expression constitutive de l’IL-1α. Ce processus pourrait contribuer à maintenir, localement, une inflammation modérée nécessaire au développement tumoral. === According to the soluble factors in the environment (cytokines), monocytes differentiate into macrophages (Mϕ) or dendritic cells. This project demonstrates that IL-34, a second ligand of the M-CSF receptor (c-fms or CD115), induces the differentiation of human monocytes into CD14high CD163 high Mφ (IL-34-Mφ), phenotypically and functionally similar to M-CSF-Mφ and to tumorassociated macrophages (TAM) isolated from the ovarian cancer. They exhibit potent immunosuppressive properties and decrease the proliferation of stimulated Tcells. As Mφ orchestrate the immune response, I have evaluated the capacity of M-CSF-Mφ, IL-34-Mφ and TAM to polarize human memory CD4+ T cells. Unexpectedly, results showed that they switch non- Th17 memory CD4+ T cells into conventional CCR4+ CCR6+ CD161+ Th17 cells, expressing or not IFNγ. This process is mediated by the constitutive expression of membrane IL-1α on these Mϕ subsets. In an attempt to identify strategies to prevent an accumulation of immunomodulatory Mϕ in cancer, I have shown that (i) IFNγ and GM-CSF prevent M-CSFandIL-34-induced monocyte differentiation into immunosuppressive Mφ and (ii) that IFNγ switchesestablished M-CSF-Mφ and IL-34-Mφ into immunostimulatory Mφ. In conclusion, this study demonstrates that human MCSF- Mφ, IL-34-Mφ and TAM initially considered as antiinflammatorycells, induce in vitro Th17 cell generation via a constitutive expression of membrane IL-1α. This process may contribute to maintain locally a restrained and smoldering inflammation required for angiogenesis and metastasis in tumors.