Mutation de la chaperonne HSP110 et cancers MSI : étude de ses conséquences moléculaires, fonctionelles, physiopathologiques et cliniques

• Main Author: Lagrange, Anais
• Other Authors: Paris 6
• Language: fr; en
• Published: 2014
• Subjects: Cancer colorectal; Instabilités des microsatellites; Mutation de la chaperonne HSP110; Biomarqueur prédictif de la réponse à la chimiothérapie; Prolifération et progression tumorale; Stratégie thérapeutique; Microsatellite instability; Predictive biomarkers of the response to chemotherapy; 572.8
• Online Access: http://www.theses.fr/2014PA066684/document

Les cancers MSI (Microsatellite Instable) sont caractérisés par un niveau élevé d'instabilité des séquences répétées de l'ADN, les microsatellites, suite à l'inactivation du système MMR (Mismatch Repair). L'étude de la carcinogenèse MSI a révélé des mutations somatiques (délétion/insertion) de nombreux gènes sur des microsatellites codants, qui décalent le cadre de lecture et engendrent la production de protéines tronquées dont la fonction est le plus souvent perdue. Ces altérations affectent des gènes suppresseurs de tumeurs ou apparentés agissant au niveau de voies de signalisation en rapport avec l'oncogenèse, et sont sélectionnées lorsqu'elles promeuvent le développement tumoral. Ces travaux font état de la découverte de la première mutation d'une chaperonne dans une pathologie tumorale, affectant l'oncogène codant pour HSP110 (Heat Shock Protein) sur un microsatellite non-codant intronique situé dans un site accepteur d'épissage. Cette mutation, conduisant à un saut d'exon, est inéluctable et bi-allélique dans l'ADN tumoral, et entraîne la perte des activités oncogéniques d'HSP110 dans les cellules cancéreuses (effet pro-apoptotique, chimio-sensibilisant, antiprolifératif et de ralentissement de la croissance tumorale). Ces résultats remettent en question les mécanismes de l'oncogenèse MSI et le caractère oncogénique de l'instabilité microsatellitaire. Au niveau physiopathologique et clinique, ils pointent HSP110 comme cible pronostique (facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie) et thérapeutique. Je propose une approche de traitement pour les patients avec une tumeur MSI, visant à exacerber le caractère délétère de cette mutation dans les cellules tumorales. === MSI cancers (MicroSatellite Instability) are characterized by widespread instability of DNA repeated sequences, known as microsatellites, due to MMR system (Mismatch Repair) deficiency. Since the detection of this tumor phenotype, most of the oncogenic events reported in these tumors are somatic mutations (1-2 bp insertions or deletions) that affect coding DNA repeats, resulting in frameshifts and inactivation of the corresponding proteins. They accumulate in tumor cells due to positive selection during the MSI-driven tumorigenic process when they promote tumor development by inactivating genes with tumor suppressor-related functions. This work reports the first somatic mutation of a chaperone protein in a cancer so far, i.e. HSP110 (Heat Shock Protein) in MSI colorectal cancer. This mutational event consists in the somatic deletion of the intronic microsatellite, located in the splice acceptor site of HSP110. We demonstrate that it is almost systematic and bi-allelic in these cancers, leading to inactivation of the oncogenic functions of the HSP110 chaperone (pro-apoptotic and anti-proliferative impact leading to chemosensitization of tumor cells and tumor growth decrease). Our findings support an unexpected and paradoxical anticancer impact of the microsatellite instability-driven pathway in mismatch repair-deficient colon cancer. From a pathophysiological and clinical point of view, they highlight HSP110 as a putative relevant prognostic marker (improvement of patients’ response to chemotherapy) and therapeutic target. According to these findings, I propose a therapeutic strategy targeting HSP110 and its mutant for personalized medicine of MSI colon cancer patients.