Describing novel pathways involved in the onset of telomere-dependent replicative senescence in Saccharomyces cerevisiae

• Main Author: Serhal, Kamar Al Zaman
• Other Authors: Paris 6
• Language: en
• Published: 2014
• Subjects: Télomères; Sous-Télomères; Télomérase; TERRA; Sénescence; Saccharomyces cerevisiae; Telomeres; Senescence; 572
• Online Access: http://www.theses.fr/2014PA066625/document

Les chromosomes linéaires se terminent par des régions particulières, les télomères, qui assurent l'intégrité et la stabilité du génome. Chez les eucaryotes, les télomères déterminent également le potentiel de prolifération de cellules en déclenchant la sénescence réplicative. Ce signal se produit lors du raccourcissement des télomères en l'absence de la télomérase. Chez Saccharomyces cerevisiae, il est probablement médié par le premier télomère de la cellule qui atteint une taille courte critique. Ce télomère raccourci, active ensuite une réponse de dommage à l’ADN. Comment la signalisation est modulée en termes de structure et du contexte télomérique est largement inconnue. Au cours de ma thèse, j’ai cherché à comprendre l'influence de l'environnement chromatinien sur le signal de la sénescence à partir du télomère le plus court. La comparaison de deux souches dans lesquelles le télomère le plus court contient les éléments sous-télomériques naturels ou non, nous montre qu'une région sous-télomérique comprenant un élément X s'oppose à la mise en place de la sénescence. Cet effet n'est probablement pas dû à des différences de réparation par récombinaison homologue dépendante de Rad51 aux deux types de télomères. De plus, la transcription de TERRA est induite dans les deux types de télomères courts, bien que les niveaux soient plus élevés en l'absence d'éléments sous-télomériques naturels. Ensemble, ces résultats démontrent que la transcription à partir d'une région proximale du télomère augmente considérablement lorsque le télomère le plus court atteint une taille critique, indépendamment de la présence d'un sous-télomère natif ou d’un promoteur TERRA dédié. Cette transcription au télomère court est similaire à la transcription trouvée aux cassures double-brin chez d'autres organismes. === Linear chromosomes end with special regions, the telomeres, which ensure the integrity and the stability of the genome. In eukaryotes, telomeres also determine cell proliferation potential by triggering replicative senescence. This occurs upon telomere shortening in the absence of telomerase. In Saccharomyces cerevisiae, it is likely mediated by the first telomere in the cell that reaches a critically short length. This shortened telomere subsequently activates a DNA-damage-like response. How the signaling is modulated in terms of telomeric structure and context is largely unknown. During my thesis, I aimed at understanding the influence of the chromatin environment on the senescence signal starting at the shortest telomere. By comparing two sets of strains in which the shortest telomere either harbors naturally occurring subtelomeric elements or lacks these elements altogether, we show that a subtelomeric region comprising an X element counteracts the establishment of senescence. This effect is likely not due to differential Rad51-mediated homology directed repair activities at both types of telomeres. Furthermore, TERRA transcription is induced at both types of critically short telomeres, although levels are elevated in the absence of natural subtelomeric elements. Together, our results demonstrate that transcription from a telomere-proximal region greatly increases when the shortest telomere reaches a critical length, regardless of the presence of a native subtelomere or a dedicated TERRA promoter. This transcription at short telomere is intriguingly reminiscent of the transcripts found at double-strand breaks in other organisms.