Innovation physiothérapeutique dans l'amyotrophie spinale infantile : du modèle animal au patient

• Main Author: Chali, Farah
• Other Authors: Paris 5
• Language: fr
• Published: 2014
• Subjects: Neuroprotection; SMA; Exercice; Motoneurone; Exercise; Motor‐neuron; 616.8
• Online Access: http://www.theses.fr/2014PA05T075

L’amyotrophie spinale infantile (SMA) est une maladie neurodégénérative rare, caractérisée par une perte progressive des motoneurones de la moelle épinière, et pour laquelle aucun traitement curatif n’est disponible. Cette maladie est causée par la mutation du gène SMN1 qui induit une diminution de l’expression de la protéine SMN. Depuis plusieurs des années, notre l’équipe examine les effets de l’exercice sur le développement ou le maintien de l’unité motrice dans des maladies neurodégénératives affectant spécifiquement le motoneurone. Ces études ont notamment permis de mettre en évidence que l’exercice physique pourrait avoir des effets bénéfiques pour l’amyotrophie spinale, dans un modèle de souris SMA de type 2 soumis à un exercice de course sur roue pendant 5 jours (Grondard et al., 2005). Dans notre étude, nous avons comparé les effets de deux programmes d’entraînement différents, d’une durée de 10 mois, basés sur un exercice de course ou sur un exercice de nage, sur des populations de souris SMA de type 3, la forme la moins sévère de la maladie. Dans nos conditions, la course est un exercice de faible intensité et de faible amplitude, mais qui induit plus de lésions musculaires, au contraire de la nage, comme le confirme les mesures de lactate et de créatine kinase circulants. Ces deux paramètres ont des valeurs anormalement hautes chez les souris SMA, suggérant des anomalies métaboliques et de fragilité musculaire, qui sont limitées par les deux programmes d’entraînement. Les analyses du comportement moteur indiquent également que les 10 mois d’entraînement améliorent significativement les capacités motrices des souris SMA, et notamment la résistance à la fatigue avec la nage. Comme attendu, la perte de 46% des motoneurones spinaux enregistrée à 12 mois chez les souris SMA sédentaires est significativement limitée par les deux types d’entrainement, mais avec des efficacités différentes sur les différentes sous‐populations de motoneurones spinaux. En effet, la course protège préférentiellement les motoneurones de faible surface et exprimant ERR‐β, assimilés à des motoneurones lents, et la nage les motoneurones de large surface et exprimant Chodl, assimilés à des motoneurones rapides. De manière surprenante, la neuroprotection induite par l’exercice est indépendante de l’expression de SMN dans la moelle épinière des souris SMA. Une étude de la forme et de la surface des jonctions neuromusculaires dans trois muscles du mollet, le soleus, le plantaris et le tibialis, et une étude du phénotype musculaire de ces mêmes trois muscles confirment le rôle bénéfique de l’entrainement mais aussi les effets différentiels des deux programmes, avec un effet plus important pour la nage. Les améliorations de l’unité motrice, induites par l’exercice, permettent un meilleur fonctionnement neuromusculaire, comme le suggère les mesures électrophysiologiques du muscle plantaire. Pris tous ensemble, ces résultats suggèrent qu’un exercice de nage, à haute intensité, dans des conditions anaérobies, et axé sur le recrutement des muscles extenseurs pourrait être bénéfique pour les patients SMA, notamment pour améliorer les capacités motrices et donc la qualité de vie des patients. === Objective: Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a group of autosomal recessive neurodegenerative diseases differing in their clinical outcome, characterized by the specific loss of spinal motor‐neurons, caused by insufficient levels of SMN protein expression. No cure is presently available for SMA. While physical exercise might represent a promising approach for alleviating SMA symptoms, the lack of data dealing with the effects of different exercise types on diseased motor‐units still precludes the use of exercise in SMA patients. Methods: We have evaluated the efficiency of two long‐term physical exercise paradigms, either based on high intensity swimming or on low intensity running, in alleviating SMA symptoms in a mild type 3 SMA‐like mouse model. Results: We found that a 10‐month physical training induced significant benefits in terms of resistance to muscle damages, energetic metabolism, muscle fatigue and motor behavior. Both exercise types significantly enhanced motor‐neuron survival, independently of SMN expression, leading to the maintenance of neuromuscular junctions and skeletal muscle phenotypes, particularly in the soleus, plantaris and tibialis of trained mice. Most importantly, both exercises significantly improved neuromuscular excitability properties. Besides, all these training‐induced benefits are quantitatively and qualitatively related to the specific characteristics of each exercise, suggesting that the related neuroprotection is strongly dependent on the specific activation of some motor‐neuron subpopulations. Interpretation: Taken together, the present data show significant long‐term exercise benefits in a mild type 3 SMA context and provide important clues for designing rehabilitation programs in patients.