Etude de l’action anti-tumorale de la protéine mitochondriale UCP2

• Main Author: Esteves, Pauline
• Other Authors: Paris 5
• Language: fr
• Published: 2014
• Subjects: Mitochondrie; Cancer; Métabolisme; Mitochondria; Metabolism; 571.6
• Online Access: http://www.theses.fr/2014PA05T024

Les cellules tumorales sont caractérisées par un métabolisme hautement glycolytique à l’inverse des cellules normales qui utilisent préférentiellement un métabolisme oxydatif. Cette adaptation métabolique permet aux cellules d’être moins dépendantes de l’oxygène et favorise les processus d’invasion. D’autres mécanismes associés aux espèces réactives de l’oxygène qui induisent des dommages de l’ADN contribuent à la transformation cellulaire et à l’initiation tumorale. Le transporteur mitochondrial UCP2 est le deuxième membre identifié dans la famille des UCP dont la fonction mitochondriale reste encore mal comprise. Cependant, UCP2 a été impliquée dans un grand nombre de fonctions biologiques telles la régulation de la production de radicaux libres, l’inflammation, la prolifération cellulaire ou encore le métabolisme énergétique. UCP2 est donc un bon candidat pour comprendre le dialogue entre ces événements connus pour favoriser l'initiation, la progression et l'invasion du cancer. Au cours de ma thèse, dans une première partie, nous avons montré que la surexpression d’UCP2 dans différentes lignées de cellules cancéreuses entraîne une diminution de leur prolifération. En effet, les cellules cancéreuses surexprimant UCP2 changent leur métabolisme de la glycolyse vers l’oxydation phosphorylante et deviennent peu tumorigènes. La modification de l’expression des enzymes de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative contribue à ce changement métabolique. De plus, la surexpression d’UCP2 augmente la signalisation d’AMPK et diminue l’expression de HIF. UCP2 agit donc dans le contrôle du routage des substrats mitochondriaux. Dans une seconde partie, nous avons étudié si UCP2 joue un rôle dans le développement des tumeurs in vivo en modulant le métabolisme énergétique cellulaire et la production des ROS. Ainsi, nous avons montré in vivo l’impact de l’invalidation du gène Ucp2 (souris Ucp2-/-) dans deux modèles murins de cancer colorectal : un modèle transgénique (souris APCmin/+) et un modèle chimique (azoxyméthane + dextran disulfate (AOM-DSS)). Chez des souris APCmin/+ Ucp2+/+ ou des souris Ucp2+/+ sous traitement AOM-DSS, les tumeurs présentent une augmentation d’expression d’UCP2 par rapport au tissu adjacent non tumoral. L’invalidation du gène Ucp2 dans le modèle APCmin/+ diminue la survie des animaux. Une augmentation du nombre total de tumeurs est observée dans les deux modèles. Ces résultats suggèrent que l’initiation tumorale pourrait être augmentée en absence d’UCP2. === Dysregulation of cellular metabolism has been associated with malignant transformation. Switching from oxidative phosphorylation (OXPHOS) to glycolysis for ATP production allows cancer cells to be less oxygen dependent, thus favoring invasion processes. Effects on metabolism, and more particularly mitochondria metabolism, thus represent a potential therapeutic target for cancer therapy. Uncoupling protein 2 (UCP2) is a member of UCPs, a subfamily of the mitochondrial carriers. The function of UCP2 is still controversial but we recently showed its role in the modulation of cell metabolism. Therefore, UCP2 is a good candidate to address the crosstalk between metabolic alteration and promotion of cancer progression and invasion. We show that cancer cells overexpressing UCP2 shift their metabolism from glycolysis toward oxidative phosphorylation and become poorly tumorigenic. Altered expression of glycolytic and oxidative enzymes underlies the cell metabolic shift. Moreover, UCP2 overexpression is associated with an increased adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) signaling together with a downregulation of hypoxia-induced factor (HIF) expression. In line with our previous observations, UCP2 does not function as an uncoupling protein but rather controls mitochondrial substrate routing. To address UCP2 role in cancer in vivo, we investigate the impact of Ucp2 deletion in two colorectal cancer mice models: a transgenic mice model APCmin/+ and a chemical cancer mice model (azoxymethane + dextran disulfate (AOM-DSS)). These two models are complementary because they allow us to determine if the role of UCP2 in cancer differs in only one genetic background (APC) compared with an inflammatory model (AOM + DSS). We found in those two colorectal cancer models that UCP2 is more expressed in tumors instead of the adjacent healthy mucosa. Deletion of Ucp2 in APCmin/+ mice leads to decrease in animal survival and Ucp2 deletion is associated in both mice models with an increased number of tumors. Altogether the results suggest that tumor initiation could be increased with Ucp2 deletion. UCP2 thus appears as a critical regulator of cellular metabolism with a relevant action against tumor maintenance and malignancy.