| Summary: | Les leucémies aiguës lymphoblastiques et les lymphomes de type T sont des cancers très agressifs, génétiquement hétérogènes. Les pronostics sont globalement défavorables et la survie après rechute n’est que de 10%. Les plus fréquentes mutations ont pour conséquence l’activation constitutive de l’axe PI3K/AKT/mTOR favorisant la progression tumorale. La compréhension des mécanismes de la transformation cancéreuse, à l’aide d’un modèle murin (invalidation spécifique de PTEN dans les lymphocytes T), va permettre de proposer de nouvelles cibles potentielles et de futurs traitements ciblés qui peuvent agir seuls ou en combinaison avec les médicaments chimiothérapeutiques et améliorer le pronostic et la survie des patients. Dans un premier temps, je me suis intéressée au fait de cibler à la fois le métabolisme leucémique élevé et l’activation oncogénique de la voie mTOR en utilisant des activateurs du senseur de stress AMPK : metformin, phenformin et AICAR. Puis, comme il est connu que la concentration en acides aminés intracellulaire influe sur la voie mTOR je me suis intéressée à interférer avec l’action du transporteur d’acides aminés LAT-1, dont le gène slc7a5 est fortement surexprimé dans un grand nombre de cancers dont notre modèle de lymphome T tPTEN-/-. Enfin, je me suis intéressée aussi au rôle de la surrexpression du récepteur de la transferrine (CD71) par les cellules tPTEN-/-, qui suggère que ces cellules cancéreuses pourraient avoir développé une addiction au fer, co-facteur essentiel de nombreux processus métaboliques. Globalement, les résultats présentés dans ce mémoire de thèse démontrent l’intérêt de cibler le métabolisme reprogrammé des cellules cancéreuses. === Lymphoids proliferative malignancies of T-cell origin, lymphomas (T-NHL) and acute lymphoblastic leukemias (T-ALL), are genetically heterogeneous and very aggressive diseases. Their prognosis is still unfavourable and relapse-free survival is only 10%. A common feature of T-LL/T-ALL is the frequent (85% of cases) and abnormal activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway that promotes tumor progression. A better molecular understanding of tumoral transformation, using a murine model (T-cell-specific depletion of PTEN), will help identify new potential therapeutic targets for future innovative treatments, that could be efficient alone or in combination with current chemotherapeutic drugs to improve prognosis and patients survival. First of all, I was interested in studying the effects of interfering with the high metabolism and the oncogenic activation of the mTOR pathway, by using metformin, phenformin and AICAR that activates the stress and energy sensor AMPK. Next, as it was well known that intracellular amino acids concentration influences the mTOR pathway, I explored the possibility to target the amino acids transporter LAT-1 that is encoded by the slc7a5 gene, upregulated in a large numbers of cancers including our T-lymphoma murine model. Lastly, I also observed an upregulation of the transferrin receptor (CD71) in tPTEN-/- cells, suggesting that cancer cells require high levels of iron uptake, an essential element for numerous metabolic processes, to sustain high proliferation and survival. More generally, the results presented in this manuscript thesis show an interest to target the reprogrammed metabolism of tumor cells.
|
|---|
