| Summary: | Le macrosatellite RNU2 est constitué de répétitions en tandem d'une unité de 6,1 kb. Largement étudié pendant les années 1980 et 1990, il est maintenant oublié des études pan-génomiques du fait de son absence du génome de référence. J'ai dans un premier temps finement caractérisé ce macrosatellite, en réalisant un assemblage in silico de la région génomique, en développant un code-barres pour la technique de peignage moléculaire et en analysant les données du projet 1000 Génomes. J'ai ainsi validé la localisation du locus RNU2 124 kb en amont de BRCA1, et affiné les données de polymorphisme en montrant que le nombre allélique de copies pouvait varier entre 5 et 82 chez 42 individus. J'ai tiré profit de sa localisation au sein d'un large bloc de déséquilibre de liaison pour définir le taux de mutation de ce macrosatellite à l'origine du nombre important d'allèles identifiables au sein de la population générale. Compte tenu de sa proximité avec BRCA1 et de son fort taux de polymorphisme, j'ai étudié le nombre global de copies du CNV dans 2 cohortes de cas de cancer du sein et témoins associés. J'ai montré que le nombre global de copies est significativement plus élevé chez les cas que chez les témoins. Ce travail suggère que le nombre de copies du macrosatellite RNU2 pourrait être impliqué dans la prédisposition génétique au cancer du sein, impliquant ainsi pour la première fois un CNV dans un mécanisme d'inactivation d'un gène de prédisposition au cancer === The RNU2 macrosatellite is composed by tandem repeats of a 6.1 kb-long unit. Extensively studied during the 1980’s and the 1990’s, this locus is now omitted from genome-wide analysis as a result of its absence from the human reference genome. Firstly, I finely characterized this macrosatellite by performing an in silico assembly of this genomic region, by designing a barcode for the molecular combing technique and by analyzing the 1,000 Genomes data. I thus validated the localization of the RNU2 locus 124 kb upstream of BRCA1, and refined the polymorphism data by showing that the allelic copy number ranged from 5 to 82 in 42 individuals. I took advantage of its localization in a large disequilibrium block to determine the mutation rate of this macrosatellite, responsible for the high number of alleles found in the general population. Considering its close proximity to BRCA1 and its high level of polymorphism, I studied the global copy number in 2 cohorts of breast cancer cases and controls. I thus showed that the RNU2 global copy number is significantly higher in breast cancer cases than in controls. My work suggests that the RNU2 macrosatellite copy number could be involved in breast cancer genetic predisposition. This would provide the first example of one inactivating mechanism of a cancer predisposing gene by a macrosatellite
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