Rôle des chimiokines dans la mobilisation monocytaire au cours de l’athérosclérose

• Main Author: Poupel, Lucie
• Other Authors: Paris 11
• Language: fr
• Published: 2013
• Subjects: Chimiokine; Monocytes; Atherosclerose; Chemokines; Atherosclerosis
• Online Access: http://www.theses.fr/2013PA11T032/document

: L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des grosses artères à localisation intimale. Elle est probablement la résultante d’une réaction inflammatoire mal contrôlée ayant pour but initial d’éliminer l’accumulation anormale de lipides au niveau de l’intima. Cette élimination est exercé par les monocytes/macrophages, dont l’infiltration et l’accumulation au niveau des lésions sont une étape cruciale de l’inflammation chronique locale provoquant en particulier la production de cytokines.Les mécanismes moléculaires responsables de cette accumulation monocytaire impliquent notamment les chimiokines et leurs récepteurs, acteurs clés de la mobilisation des leucocytes. Les souris génétiquement invalidées pour certaines chimiokines comme CCL2 et CX3CL1 ou pour leurs récepteurs respectifs sont partiellement protégées de l’athérosclérose. Par ailleurs, chez l’homme, des variations génétiques de CX3CR1 sont associées à une réduction du risque d’accidents cardiovasculaires. L’ensemble de ces résultats indiquent un rôle clé des chimiokines inflammatoires dans l’athérogenèse.L’objectif de cette thèse était de tester l’utilisation d’inhibiteurs des récepteurs de chimiokines comme outils thérapeutiques contre l’athérosclérose. Dans ce but, notre laboratoire a développé une molécule aux propriétés antagonistes du récepteur CX3CR1, marqueur utilisé pour la caractérisation phénotypique des monocytes. Nos travaux sur deux modèles murins d’athérosclérose mettent en évidence que le blocage de CX3CR1 par notre antagoniste réduit la taille des plaques d’athérosclérose formées sans modifier leur composition cellulaire ni le taux de cholestérol plasmatique circulant. Cette diminution est corrélée à une diminution du nombre d’une sous-population monocytaire circulante spécifique, ainsi qu’à une diminution de leurs propriétés d’adhérence et de survie. D’un point de vue curatif, l’antagoniste de CX3CR1 est capable de limiter la progression des plaques d’athérosclérose sans la prévenir totalement.L’utilisation d’un outil ciblant spécifiquement le récepteur CX3CR1 nous à permis d’une part de mieux comprendre le rôle de ce dernier dans les processus de monocytose et d’athérogenèse et d’autres part d’évaluer la faisabilité d’approches thérapeutiques visant à limiter le nombre de monocytes infiltrant les lésions d’athérosclérose. Les perspectives de ces travaux consistent d’une part à approfondir encore le rôle de CX3CR1 dans la mobilisation monocytaire, notamment au niveau de la moelle osseuse, et d’autre à utiliser l’antagoniste testé en association avec d’autres drogues ciblant les récepteurs de chimiokines impliqués dans l’athérogenèse, tels que CCR2 et CCR5. === Atherosclerosis account for nearly 30% of death in industrialized countries. It is a chronic inflammatory disease of the large arteries intima. It has been suggested that it is the result of an uncontrolled inflammatory reaction secondary to an abnormal accumulation of lipids in the intima. The lipid clearance is performed by monocytes / macrophages, Their infiltration and accumulation in atherosclerotic lesions is a critical step of a local chronic inflammation associated with an increased production of cytokines. The molecular mechanisms of the generation of atherosclerotic lesions involve monocytes, chemokines and their receptors which are key players controlling leukocytes mobilization. Mice genetically invalidated for chemokines such as CCL2 and/or CX3CL1 or their respective receptors are partially protected from atherosclerosis. Furthermore, in humans, genetic polymorphisms of CX3CR1 are associated with a reduced risk of cardiovascular events. Taken together, these results highlight a key role for inflammatory chemokines in atherogenesis. The aim of this thesis was to investigate wether inhibitors of chemokine receptors could play a role as therapeutic tools against atherosclerosis. To this end, our laboratory had developed an antagonist of CX3CR1, a crucial phenotypic and functional marker of monocytes. Our work, on two murine models of atherosclerosis, demonstrates that blocking CX3CR1 by our antagonist reduces the size of atherosclerotic lesions. This decrease is correlated with a lower number of circulating inflammatory monocytes, as well as a decrease in their adhesion and survival properties. Therefore, CX3CR1 antagonist coud be able to limit the progression of atherosclerotic plaques. Targeting CX3CR1 allowed us to understand the role of this receptor in the pathophysiology of atherogenesis by its effects on circulating inflammatory monocytes and to evaluate the feasibility of the use of this antagonist as a therapeutic tool to reduce atherosclerotic lesions. Perspectives of this work are firstly to deepen the role of CX3CR1 in monocyte mobilization, especially from the bone marrow, and secondly to test this antagonist in combination with others drugs targeting chemokine receptors involved in atherogenesis, such as CCR2 and CCR5 in order to better control the evolution of atherosclerotic lesions.