Synthèse d’analogues originaux de la fumagilline et du péloruside A : deux agents anticancéreux d’origine naturelle

• Main Author: Haroun, Héloua
• Other Authors: Le Mans
• Language: fr
• Published: 2013
• Subjects: Fumagilline; Synthèse diastéréocontrôlée; Analogues; Péloruside A; Aldolisation; Diazocétone; Métathèse; Fumagillin; Analogs; 547.76
• Online Access: http://www.theses.fr/2013LEMA1021

La fumagilline est un antibiotique d’origine naturelle isolé du champignon Aspergillus Fumigatus en 1951. D’abord utilisée pour ses propriétés antiparasitaires, la fumagilline s’est révélée ensuite être un agent antiangiogénique puissant, qui se lie de façon covalente et irréversible par sa fonction époxyde spiro avec sa cible, l’enzyme MetAP-2. La forte toxicité de la fumagilline a incité les chercheurs à développer de nouveaux analogues, notamment réversibles sans fonction époxyde spiro, dans l’espoir d’atténuer la toxicité de la molécule. La première partie de notre travail a consisté à synthétiser des analogues réversibles de la fumagilline portant une fonction alcool tertiaire, site potentiel d’interaction faible avec l’enzyme.Ces analogues ont été obtenus de façon hautement diastéréosélective à partir de la 4-oxoisophoronecommerciale via un intermédiaire-clé de type aldéhydecyclohexanique.Le (+)-péloruside A, isolé en 2000 d’une éponge marine néo-zélandaise Mycale hentscheli, est un agent antimitotique puissant, d’activité comparable à celle du paclitaxel, utilisé en chimiothérapie anticancéreuse.L’investigation préclinique du péloruside A est actuellement ralentie à cause de la faible disponibilité de l’éponge et l’étude de la relation structure-activité est très limitée. Dans ce contexte, notre objectif a consisté à synthétiser des analogues simplifiés du péloruside A dans le but d’évaluer leur activité antiproliférative et leur incidence sur le cytosquelette. Notre stratégie très convergente a consisté à assembler 3 fragments de structure modulable en utilisant une nouvelle méthodologie de double aldolisation croisée sur l’α-triéthylsilyl diazoacétone. === Fumagillin is a natural antibiotic isolated from the fungusAspergillus Fumigatus in 1951. At first used for itsantiparasitic properties, fumagillin proved later to displaya potent antiangiogenic activity, by binding in a covalentand irreversible way to its biological target, the MetAP-2enzyme. The high toxicity of fumagillin led to the designof analogs, especially reversible analogs without thespiro epoxide function, in order to decrease the toxicityof the molecule. The first part of our work aimed atsynthesizing new reversible analogs of fumagillin,bearing a tertiary alcohol function, site of potential weakinteraction with the enzyme. These analogs wereobtained in a highly diastereoselective way from thecommercially available 4-oxoisophorone, via keyaldehydic cyclohexanic intermediates.(+)-Peloruside A, isolated in 2000 in New Zealand froma marine sponge Mycale hentscheli, is a potentantimitotic agent, displaying an activity similar topaclitaxel, currently used in anticancer chemotherapy.Preclinical investigation of peloruside A is currentlylimited by the low natural availability of the sponge andfew information is known about its structure-activityrelationship. In this context, our objective was tosynthesize new simplified analogs of peloruside A in aconvergent way, in order to assess their antiproliferativeactivity and their impact on the cytoskeleton. Our highlyconvergent strategy is based on the assembly of threefragments by a new methodology of double cross-aldoladdition on α-triethylsilyldiazoacetone.