Preparation and biological evaluation of new Selfotel structural analogues to treat tinnitus.

• Main Author: Dziuganowska, Zofia
• Other Authors: Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie
• Language: en
• Published: 2013
• Subjects: Acouphène (Tinnitus); Analogues de Selfotél; NMDA receptors; Tinnitus; Analogues of Selfotel; 540
• Online Access: http://www.theses.fr/2013ENCM0004

Dans le cadre de la recherche d'antagonistes du NMDA, nous avons synthétisé une librairie de nouveaux composés dérivés du Selfotel (CGS 19755). Ces phosphonates aromatiques ont été obtenus par réaction de couplage croisé utilisant une catalyse au palladium (couplage d'Hirao). Leur hydrolyse a conduit aux acides phosphoniques correspondants. Dans une second temps, la série pipéridine a été obtenue par hydrogénation complète des motifs pyridiniques en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur.Lors de l'analyse de ces composés, des propriétés spectroscopiques intéressantes en RMN ont été mises en évidence. Des monocristaux ont été obtenus sur certains des acides, ce qui a permis de confirmer leurs structures par diffraction des rayons X. Ces experiences ont clairement montré que l'hydrogénation du cycle aromatique est un processus de cis-hydrogénation.Les études biologiques préliminaires effectuées sur des cultures de neurones ont indiqué une activité certaine sur les récepteurs NMDA. Une partie d'entre eux agissait comme antagonistes du NMDA tandis que l'autre montrait des activités de neuroprotection. Des expériences complémentaires par un test de fluorescence, ont été mises en place. Dans ce contexte, les outils de génie génétique ont été utilisés pour créer une lignée cellulaire de mammifère exprimant de façon stable le récepteur NMDA. Toutefois, ces expériences n'ont pas conduit à des résultats permettant d'expliquer les résultats biologiques obtenus. === The library of novel compounds being derivatives of NMDA antagonists Selfotel (CGS 19755) was synthesized. The series of aromatic esters were obtained in palladium catalyzed cross-coupling reaction (Hirao coupling), followed by their hydrolysis and then the series of aliphatic acids was obtained upon their hydrogenation over PtO2. Majority of designed compounds have not been synthesized before. What is worth emphasizing, none of this compound was studied as potential NMDA receptor antagonist. During the analysis of compounds, interesting spectroscopic properties were observed as well as few of compounds were obtained as monocrystals, which enabled to obtain their crystal structures. Crystal structures of aliphatic acids unequivocally identified that hydrogenation of aromatic ring is a cis process and yields predominantly only one diastereomeric mixture.Initial biological studies performed on cultures of neurons indicated that the compounds posses activity towards NMDA receptors – part of them acting as antagonists and part as protectants or facilitators.More advanced investigation of biological activity by means of fluorescence screening assay, was planned to be performed. Consequently, genetic engineering tools were used in order to create mammalian cell line stably expressing NMDA receptor what would allow to perform these studies. However, these experiments were not successful. Therefore, further investigation should be performed in order to confirm the obtained biological results.