| Summary: | Notre travail s’est intéressé à l’albinisme oculocutané en étudiant ses aspects clinico- moléculaires. Malgré l’analyse approfondie des gènes connus d’albinisme oculocutané, 15 % des patients restent sans mutation identifiée indiquant que les mutations sont situées dans des régions géniques non analysées par les techniques classiques de diagnostic moléculaire, ou qu’il existe d’autres gènes d’albinisme oculocutané. Nous avons établi une base de données clinico- biologiques décrivant les caractéristiques de plus de 400 patients analysés. Des outils de diagnostic moléculaire ont été développés à la recherche de mutations situées dans les introns et les régions régulatrices et de réarrangements géniques. Différentes stratégies ont également été utilisées pour rechercher des gènes candidats. La puce à façon a permis l’identification de grands réarrangements dans les gènes TYR, OCA2 et SLC45A2 et un réarrangement complexe du gène OCA2 chez 2 patients non apparentés. L'analyse de gènes candidats nous a permis d'identifier, chez 5 patients non apparentés présentant un albinisme oculocutané non syndromique, des mutations dans le gène SLC24A5, très récemment associé à l’AOC6. Le séquençage d’exome de 6 patients a mis en évidence des gènes candidats pour lesquels des analyses complémentaires sont poursuivies afin de confirmer leur implication dans la pathogenèse de l’AOC.Les résultats de ce travail permettent de redéfinir les aspects cliniques et moléculaires de l’AOC, d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires à l’origine de l’AOC ainsi que des gènes candidats dont la fonction dans le développement pigmentaire reste à élucider. L’identification de nouveaux gènes impliqués dans l’AOC pourrait permettre de mieux comprendre et de mieux prendre en charge les patients avec un AOC. === Our work focused on oculocutaneous albinism (OCA) by studying its clinical and molecular aspects. Despite a thorough analysis of the known genes involved in oculocutaneous albinism, 15% of patients remain without diagnostic at the molecular level indicating that mutations are located in unexplored regions and are undetected by standard techniques or that other genes are involved in albinism. We established a clinicomolecular database describing more than 400 patients and developped molecular tools in order to improve molecular diagnostic including a custom high resolution array-CGH dedicated to the four OCA genes (TYR, OCA2, TYRP1 and SLC45A2). We also used different strategies to identify new genes. Array-CGH allows us to detect large deletion in TYR, OCA2 and SLC45A2 and a complexe rearrangement in OCA2 in 2 unrelated patients. We identified, in 5 patients presenting with a non syndromic OCA, mutations in SLC24A5, recently associated with OCA6. Exome sequencing of 6 different patients allows us to identify candidate genes, for which further studies are required to confirm their involvement in OCA pathogenesis. The results of this work allowed us to delineate clinical and genetics aspects of more than 400 OCA patients and to identify new molecular mechanisms leading to OCA and candidates genes for which exact nature of their functions has to be understood. Giving the complexity of pigmentary system development and its regulation, identification of new genes leading to OCA could help to better understand OCA and take care of patients
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