Mode d'action du facteur de transcription MITF dans la physiopathologie des cellules de mélanome humain

• Main Author: Strub, Thomas
• Other Authors: Strasbourg
• Language: fr
• Published: 2012
• Subjects: Mélanome; MITF; Réparation de l’ADN; USP11; HERC2; Melanoma; DNA reparation; 572.8; 616.99
• Online Access: http://www.theses.fr/2012STRAJ104

MITF (MIcrophthalmia-associated Transcription Factor) contrôle de multiples aspects de la physiopathologie du lignage mélanocytaire. Par des techniques de génomique haut débit (ChIP-seq, RNA-seq), nous avons montré que MITF active un ensemble de gènes impliqués dans la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que la mitose pour stimuler la prolifération des cellules de mélanome, et réprime des gènes contrôlant leur caractère invasif. Pour étudier le mécanisme d’action de MITF, son interactome a été déterminé par spectrométrie de masse mettant en évidence de nombreux partenaires à activité co-activateur ou co-répresseur (bcaténine, complexes de remodelage de la chromatine BRG1 et NURF) ainsi que des facteurs intervenant dans le cycle de l’ubiquitination et de déubuquitination (HERC2 et USP11). Une caractérisation fonctionnelle de HERC2 et USP11 suggère qu’ils agissent comme des cofacteurs transcriptionnels de MITF essentiels pour la prolifération des cellules de mélanome. === MITF (MIcrophthalmia-associated Transcription Factor) controls multiple aspects of the physiopathology of the melanocyte lineage. Using high throughput genomics techniques (ChIP-seq, RNA-seq), we show that MITF activates a set of genes involved in DNA replication and repair as well as mitosis to promote melanoma cell proliferation, while repressing genes involved in promoting their invasion. To better understand how MITF acts both as a transcriptional activator and repressor, we characterized the MITF interactome by tandem immuno-affinity purification and mass-spectrometry. A complex set of partners with coactivatoror co-repressor properties were identified (b-catenin, the BRG1 and NURF chromatin remodeling complexes) as well as novel factors with ubiquitin E3 ligase (HERC2) and ubiquitin-specific protease (USP11) activities. Functional characterization of HERC2 and USP11 suggests that they act as transcriptional cofactors for MITF essential for melanoma cell proliferation.