Etude comparative de la réactivité des β-lactones et β-thiolactones. Synthèse stéréosélective d’α-C- et S-glycosides à partir de dérivés de l’acide N-acétylneuraminique

• Main Author: Noël, Amandine
• Other Authors: Paris 11
• Language: fr
• Published: 2012
• Subjects: Βêta-lactones; Βêta-thiolactones; Extrusion thermique; Ouverture par des nucléophiles; Formation cinétique compétitive; C-sialosides; S-sialosides; Sélectivité alpha; Ion oxocarbénium; 5-N,4-O-oxazolidinone; Glycal; Βeta-lactones; Βeta-thiolactones; Thermal extrusion; Opening by nucleophiles; Competitive kinetic formation; Alpha selectivity; Oxocarbenium ion
• Online Access: http://www.theses.fr/2012PA112274/document

Les β-lactones étant présentes dans de nombreux composés naturels biologiquement actifs, cette famille de molécules a été intensivement étudiée aussi bien d’un point de vue structural que pour leur réactivité, contrairement aux β-thiolactones. Afin d’établir un parallèle entre ces deux familles, nous avons étudié leur stabilité thermique en comparant les vitesses d’extrusion de CO2 et COS. Le suivi réactionnel a été réalisé par UV-spectrométrie de masse sur des β-lactones di-, tri- et tétrasubstituées et les β-thiolactones correspondantes, dans deux solvants (un polaire, l’autre apolaire). Utilisant la même stratégie, nous nous sommes intéressés à l’ouverture de ces hétérocycles par différents nucléophiles ainsi que la formation cinétique compétitive des β-(thio)lactones à partir d’un intermédiaire commun. Les similitudes entre les β-lactones et β-thiolactones soulignées par ces investigations, ont révélé la possible utilisation de ces dernières comme substitut des premières. La deuxième partie de ce manuscrit concerne la synthèse de mimes des O-sialosides présents dans de nombreux processus biologiques mais sensibles à l’hydrolyse enzymatique. A partir de dérivés de l’acide N-acétylneuraminique, nous avons développé des méthodes de C- et S-glycosylations électrophiles α-sélectives, et efficaces malgré la présence d’un groupement électroattracteur en C2 et du méthylène en C3 favorisant la formation du glycal. Ces techniques de synthèse, conduisant à des rendements et sélectivités excellents, pourront trouver des applications pour la synthèse de glycomimétiques. === Β-Lactones are present in many biologically active natural products; consequently, much attention has been focused on these compounds concerning structural properties as well as reactivity, unlike β-thiolactones. In order to compare these two compounds families, we have studied their thermal stability investigating the rate of CO2 and COS extrusion. Reactions were monitored by UV-mass spectrometry starting from di-, tri- and tetrasubstituted β-lactones and the corresponding β-thiolactones, in two different solvents (one polar, the other apolar). Using the same strategy, we worked on heterocycles opening by various nucleophiles. We have also studied the competitive kinetic formation of β-(thio)lactones from a common intermediate. These investigations permitted to show the similarities between these two families and revealled the possible use of β-thiolactones as β-lactone surrogates. O-Sialosides are present in many biological processes but are sensitive to enzymatic hydrolysis. We have worked on N-acetylneuraminic acid derivatives to develop a new method leading to α-selective C- and S-glycosylations, which is efficient in spite of the presence of a withdrawing group at C2 and methylene at C3 which increase glycal formation. This method leads to excellent yield and selectivity and could find applications on glycomimetic synthesis.