Eradication ciblée des cellules cancéreuses chimiorésistantes par des activateurs du transporteur de drogues MRP1 : mécanismes moléculaires et cellulaires

• Main Author: Lorendeau, Doriane
• Other Authors: Lyon 1
• Language: fr
• Published: 2012
• Subjects: Transporteurs ABC; MRP1; Glutathion; Sensibilité collatérale; Vérapamil; Chimiorésistance; ABC transporters; Glutathione; Collateral sensitivity; Chemoresistance; 572
• Online Access: http://www.theses.fr/2012LYO10276/document

La surexpression de pompes d'efflux par les cellules cancéreuses permet l'élimination d'agents cytotoxiques, induisant alors une résistance à la chimiothérapie. Trois transporteurs ABC sont principalement impliqués dans cette résistance : P-gp/ABCB1, MRP1-ABCC1 et BCRP/ABCG2. La surexpression des ces transporteurs peut également être le "talon d'Achille" des cellules cancéreuses résistantes en les sensibilisant à certains composés. Ce phénomène, appelé sensibilité collatérale, pourrait constituer un nouvel outil thérapeutique conter les les cancers intrinséquement ou rendus résistants en éliminant sélectivement les cellules cancéreuse résistances. Ainsi, le S-vérapamil provoque la mort sélective par apoptose des cellules surexprimant suite à l'extrusion rapide et massive du glutathion 5GSH) intracellulaire par MRP1. Nous avons démontré que le vérapamil est capable de dépléter s"lectivement de leur contenu en GSH les tumeurs de cancer du poumon H69AR, MRP1 positives et résistantes, dès 3 heures d'exposition aiguë. Le vérapamil étant fortemnt carditoxique, nous avons développé de nouveaux agents de sensibilité collatérale, plus sélectif que le vérapamil, comme le xanthone 9, le flavonoïde 36 et le dimère de flavonoïde 4e. Enfin, grâce à l'étude de chimères MRP1/MRP2, nous avons démontré que la région comprenant les boucles L0 et L1-TM12 pourrait constituter les sites modualteurs et substrat du GSH sur MRP1. === Resistance to chemotherapy is partly due to efflux pumps expressed in the plasma membrane, which prevent the accumulation of anticancer drugs in tumor cells. Three human ABC transporters are particulary involved in this chemoresistance : P-gp/ABCB1, MRP1-ABCC1 and BCRP/ABCG2. The overexpression of these trnasporters can also be an "Achille heel" for resistant cancer cells by sensitizing them to various drugs. This phenomenom, called collateral sensitivity, could constitute a new chemotherapy to eradicate cancers becoming resistant or cancer which ara resistant prioir to any treatment. Thus, S-verapamil triggers selective apoptosis of MRP1 overexpressing correlated to the massive and rapide extrusion of cellular glutathione by MRP1. We showed that verapamil is able to selectivity deprive H69AR MRP1 positive and resistant lung tumors, as soon as 3 hours of acute exposure. Verapamil being highly cardiotoxic, we have developed new collateral sensitivity drugs, more selective than verapamil, such as xanthone 9, flavonoïdd 36 and flavonoïd dimer 4e. Finally, thanks to the characterization of MRP1/MRP2 chimera, we showed that the MRP1 region including the intracellular loop L0 L1-TM12 might constitute the substrate and the modulator binding sites for GSH.