| Summary: | La manipulation du système immunitaire du receveur avant la transplantation pourrait permettre d’obtenir la tolérance de transplants allogéniques vascularisés en évitant la réaction de rejet à médiation lymphocytaire et humorale et l’utilisation permanente de traitement immunosuppresseur. Chez l’animal, l’injection au receveur, avant la transplantation, de cellules du donneur sous couvert d’anticorps bloquant le premier ou le second signal permet l’expansion périphérique d’une sous population de lymphocytes T CD4+CD25+FOXP3+, à activité suppressive (Treg).Dans ce travail de thèse, j’ai montré, dans un modèle murin utilisant des rats Fischer F344 comme donneur et des rats Lewis comme receveur, que l’injection au receveur avant la transplantation de cellules dendritiques spléniques OX62+ du donneur sous couvert d’anticorps monoclonal anti-CD4 W3/25 non dépletant permet d’obtenir la tolérance de transplants allogéniques cutanés et cardiaques à condition que ce protocole soit appliqué 28 jours avant la transplantation. La tolérance est due en partie à l’expansion de Treg inductibles spécifiques des alloantigènes. Elle n’est associée à aucune lésion d’artériopathie oblitérante observé au cours du rejet chronique de transplants vascularisés. Ces Treg ont aussi la capacité d’induire la tolérance de transplants allogéniques lorsqu’ils sont injectés au receveur la veille de la transplantation. Le blocage partiel de la production d’anticorps spécifiques du donneur chez les animaux tolérants suggère que les Treg interagissent avec les lymphocytes B en empêchant, soit la maturation des lymphocytes B en plasmocytes soit en favorisant l’expansion de lymphocytes B régulateurs. Ces résultats confirment que les Treg inductibles sont capables de prévenir les lésions vasculaires du rejet chronique. Ils soulignent également que les anticorps spécifiques du donneur apparaissant après la transplantation n’ont pas toujours un effet délétère. === The manipulation of recipient’s immune system before transplantation could lead to tolerance to allogenic vascularised transplants without lymphocyte and humoral-mediated rejection and the need for permanent immunosuppressive drugs. In rodents, the pre-transplantation injection into the recipient of donor cells under the cover of monoclonal antibodies blocking the primary or second signal allows the expansion of CD4+CD25+FOXP3+ T cells with suppressive activity (Treg) in the periphery.In this thesis, I demonstrated, in a rat model using Fischer F344 as donor and Lewis as recipients that the pre-transplantation injection into the recipient of donor-splenic OX62+ dendritic cells with anti-CD4 (W3/25) non-depleting monoclonal antibodies led to tolerance to skin and cardiac allogenic transplants provided that the protocol is done 28 days before transplantation. Tolerance is due in part to expansion of inducible Treg specific to allo-antigens. Sensitized Treg were also capable of inducing tolerance to allogenic transplants after adoptive transfer to the recipients, the day before transplantation. Tolerant grafts did not show any lesions of obliterant arteriopathy, usually associated with chronic rejection of vascularised transplants. Partial blockade of donor-specific antibody production (DSA) in tolerant animals suggests that Treg interact with B lymphocytes inhibiting the maturation of B cells in plasma cells, or favouring the expansion of regulatory B lymphocytes. These results confirm that inducible Treg are able to prevent vascular lesions of chronic rejection. They also underline the fact that DSA occurring after transplantation are not always deleterious to the graft.
|
|---|
