Synthèse d'alcaloïdes de Vinca et nouvelle approche de la synthèse de la (D)-méquitazine

• Main Author: Leroux, Sébastien
• Other Authors: Paris 11
• Language: fr
• Published: 2011
• Subjects: Alcaloïdes de Vinca; Fluoration; Catharanthine; Milieu superacide; Marquage isotopique; Méquitazine; Quinine; Vinca alkaloids; Superacidic medium; Isotopic labelling; Mequitazine
• Online Access: http://www.theses.fr/2011PA112113/document

Les travaux réalisés pendant cette thèse ont porté sur deux thématiques indépendantes.Les deux premières parties concernent la thématique « alcaloïdes de Vinca », molécules d’origine naturelle aux propriétés anticancéreuses. Les travaux ont tout d’abord porté sur la synthèse d’analogues oxygénés de la 20,20-difluorocatharanthine, comme précurseurs d’alcaloïdes dimères originaux de Vinca. Bien que les voies de synthèses explorées n’aient pas conduit aux dérivés oxygénés souhaités, les différents résultats obtenus ont cependant permis de montrer que la présence du groupement gem-difluoré sur le squelette de la catharanthine changeait dramatiquement la réactivité du substrat de manière imprévisible. La deuxième partie de ce travail a été dédiée à l’élucidation du mécanisme de fluoration d’alcaloïdes dimères de Vinca en milieu superacide. Le marquage isotopique au deutérium a permis de discriminer deux hypothèses mécanistiques et de valider le mécanisme de fluoration passant par une migration 1,2 d’hydrure dont la contribution minimale est de 20 %. Enfin, la troisième partie de ce travail a été consacrée à la synthèse asymétrique de la (R)-méquitazine. La synthèse de cette dernière s’est basée sur la chiralité déjà « imprimée » dans le squelette d’alcaloïdes de cinchona. La synthèse de la (R)-méquitazine dont les excès énantiomériques finaux sont supérieurs à 99% a été conclue en 8 étapes à partir de la quinine, confirmant le contrôle total du centre asymétrique tout au long de la synthèse. === The work carried out during this thesis has focused on two independent parts.The first two sections have dealt with the “Vinca alkaloids” part, natural products with anticancer properties. Firstly, the work has focused on the synthesis of oxygenated analogs of the 20,20-difluorocatharanthine as precursors of original dimeric Vinca alkaloid. Although explored synthesis pathways have not led to the desired oxygenated derivatives, different results has enabled to show that the presence of the gem-difluoro groupment on catharanthine skeleton dramatically changed the reactivity of the substrate in an unpredictable manner. The second part of this work was dedicated to the elucidation of the mechanism of fluorination of alkaloids dimers of Vinca in superacid medium. Isotopic labelling with deuterium has allowed to discriminate two mechanistic hypotheses and to validate the mechanism of fluoridation via a 1,2-hydride migration whose minimum contribution is 20 %.Finally, the third part of this work has been devoted to the asymmetric synthesis of (R)- mequitazine. The synthesis is based on the chirality already "printed" into the skeleton of cinchona alkaloids. Synthesis of (R)-mequitazine with greater than 99% final enantiomeric excess was reached in 8 steps from quinine, confirming full control of the asymmetrical centre during the synthesis.