| Summary: | La progression tumorale repose sur l'acquisition progressive d'anomalies génétiques qui vont conduire à la prolifération dérégulée de ces cellules. Il existe cependant des systèmes de protection contre cette progression tumorale que l'on appelle systèmes de sauvegarde. Ainsi, pour se transformer, la cellule tumorale doit franchir ces barrières anti-tumorales. Les résultats de mon travail de thèse, qui avait pour objectif initial d'identifier les altérations moléculaires précoces de l'oncogenèse, m'ont permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de sauvegarde anti-tumoral. Pour cette étude, un modèle d'étude in vitro de l'initiation et de la progression tumorale déclenchée par l'oncogène RET développé par notre équipe a été utilisé. Grâce à l'utilisation de ce système, nous avons pu montrer que le Réticulum Endoplasmique (RE) est un senseur efficace de l'altération du métabolisme glucidique déclenchée par les signalisations oncogéniques, et que le stress qu'il subit alors, conduit à l'apoptose. Ce travail a permis de mettre mis en évidence que les cellules malignes qui franchissent cette barrière peuvent alors bénéficier d'un effet pro-tumorale du SRE. Ainsi, les résultats présentés dans ce manuscrit offrent une meilleure compréhension du rôle complexe que joue le SRE dans la cancérogénèse === Carcinogenesis involves not only inactivation of tumourigenesis barriers, but also alterations in energy metabolism to fulfil the synthetic and bioenergetic requirements for fast and uncontrolled growth. Our study supports a model in which the ER acts as a node between altered glucose metabolism and tumourigenesis barriers. This major site in the cell for protein folding and maturation, can sense glucose limitation that results from oncogenic-mediated increased glucose demand, and consequently trigger unfolded protein response-dependent apoptosis. As such, the ER functions as a surveillance mechanism that suppresses the emergence of tumour cells. Overcoming this early barrier involves a specific attenuation of the pro-apoptotic PERK-CHOP branch of the unfolded protein response, a cellular adaptation that in turn may favour malignant progression. These observations bring new insights into the complex role of the unfolded protein response during tumourigenesis
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