| Summary: | Les travaux de cette thèse portent sur le développement d'une méthodologie permettant le passage au continu d'une production de cristaux d'un principe actif pharmaceutique : l'acétyl-L- leucine. Le travail est centré sur l'étape de précipitation et ses interactions avec les procédés en aval de filtration / lavage et séchage. La démarche adoptée fut donc d'abord d'acquérir un ensemble de données analytiques et thermodynamiques sur les produits, sous-produits et cristaux. L'impact de plusieurs paramètres opératoires sur la solubilité du produit fut ainsi mis en évidence. D'autre part, on a montré que l'acétyl-DL- eucine cristallise sous la forme d'un conglomérat. Des études ont ensuite été réalisées sur les procédés en discontinu, notamment sur les étapes de précipitation et de lavages, afin d'identifier les paramètres permettant de contrôler au mieux la qualité finale des cristaux. Enfin, à partir de ces résultats, des essais de précipitation en continu ont pu être réalisés à l'échelle du laboratoire, puis à l'échelle industrielle sur l'ensemble de la chaîne de production du principe actif. === This study deals with the development of a methodology allowing to transform a batch precipitation process in a continuous one. The active substance considered is acetyl-L-leucine. The work is focused on the precipitation step but also considers the interactions with the downstream processes of filtration, washing and drying. In a first part, characterization methods of pure and impure solutions of active substance were developed as well as methods for determining the crystals properties (purity, size, size distribution, shape, ...). Then the solubility of the product was investigated and the influence of parameters such as temperature, pH, impurity concentration, was studied. The crystallization mode of the racemic mixtures was also determined . Finally, batch crystallization was carried out at the laboratory scale in order to determine nucleation kinetics and to understand the main operating parameters influencing the quality of the crystals. For the applied range of concentrations, the induction time was found very small and indicates that the control of the nucleation step is difficult and depends on the mixing of the reactants. The whole continuous process was finally designed and tested, from the initial reactive to the final dry ZPI powder, in industrial site to validate the feasibility of the continuous process
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