Modulation de l'efficacité des hormones gonadotropes par l'intermédiaire d'anticorps potentialisants ou de modifications chimiques du ligand
L’hormone lutéinisante équine (eLH) et l’hormone choriogonadotrope équine (eCG) ont la particularité d’activer à la fois les récepteurs LH et FSH (hormone folliculo-stimulante) d’origine non-équine. Des modifications structurales des chaînes glycanniques de la eLH ou des changements conformationnels...
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| Language: | fr |
| Published: |
2009
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| Online Access: | http://www.theses.fr/2009TOUR4008 |
| Summary: | L’hormone lutéinisante équine (eLH) et l’hormone choriogonadotrope équine (eCG) ont la particularité d’activer à la fois les récepteurs LH et FSH (hormone folliculo-stimulante) d’origine non-équine. Des modifications structurales des chaînes glycanniques de la eLH ou des changements conformationnels de la eCG induits par la liaison d’anticorps à effet potentialisant entraînent une modulation de leur efficacité biologique. Dans le but de comprendre les mécanismes moléculaires mis en place par ces 2 types de ligands, nous avons étudié leur impact sur les 2 voies de signalisation induites lors de l’activation du récepteur FSH (RFSH) : la voie dépendante des protéines G et la voie dépendante des b-arrestines. Nos résultats mettent en évidence que chaque type de nouvel agoniste peut entraîner un biais dans la signalisation de l’une ou des 2 voies impliquées et induire des effets sélectifs au niveau des voies de signalisation. Ces résultats ouvrent sur la perspective d’une nouvelle pharmacologie des hormones gonadotropes qui pourraient être de potentiels candidats thérapeutiques en médecine vétérinaire et humaine. === The equine luteinizing hormone (eLH) and the equine chorionic gonadotrophin (eCG) activate cell signaling from two distinct GPCRs in non-equine species: the LH receptor (LHR) and the FSH (Follicle stimulating Hormone) receptor (FSHR). Structural modifications of glycanic chains of eLH or conformational modification of eCG consecutive to its interaction with an antibody (Ab) both led to a modulation of the native hormone’s biological efficacy. In order to understand the molecular mechanisms induced by the 2 type of hormone modifications, we have studied their impact on 2 of the signaling pathways triggered by FSHR: the G protein-and the b-arrestin-dependent pathway. Our results demonstrate that modifications induce signaling bias. We conclude that our finding might lead the way to a new generation of gonadotrophins’ modulating drugs with promising applications in animal breeding and in Human medicine. |
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