Variations méthodologiques autour des samp-hydrazones chirales : applications et développements

• Main Author: Dumoulin, David
• Other Authors: Lille 1
• Language: fr; en
• Published: 2009
• Subjects: Diènehydrazide; Phénanthroquinolizidine; Diastéréosélectivité
• Online Access: http://www.theses.fr/2009LIL10072/document

Le travail présenté dans ce mémoire a porté dans un premier temps sur l’élaboration et le développement d’une stratégie générale d’accès aux tétrahydro-2-benzazépines diversement substituées sur les positions 3, 4 et 5 de l’unité azépinique avec contrôle des centres stéréogéniques intégrés dans la charpente. Ce défi synthétique a été assuré par un certain nombre de réactions d’a-alkylation et/ou d’addition nucléophiles 1,2 sur des SAMP-hydrazones, voire encore par des réactions d’addition 1,4 sur des esters a,ß-insaturés. Nous avons ensuite concentré nos efforts sur une nouvelle voie d’accès visant à substituer asymétriquement la dernière position du cycle azépinique « épargnée » lors du processus évoqué précédement : la position 1. Ainsi, nous avons élaboré une nouvelle voie de synthèse énantiosélective de 1-alkyl-2-benzazépin(on)es associant une attaque diastéréosélective sur des SAMP-hydrazones chirales et une réaction de métathèse cyclisante appliquée à des diènehydrazides énantioenrichis. La viabilité de notre méthode a été garantie en travaillant sur différents modèles poly et diversement substitués sur le noyau aromatique, et en incorporant une chaîne alkyle de longueur variable en position 1 du noyau azépine. Enfin, désireux de montrer l’étendue du potentiel synthétique de la méthodologie développée dans le deuxième chapitre, nous avons, dans la dernière partie de ce mémoire, élaboré la première voie de synthèse asymétrique d’un alcaloïde de la famille des phénanthroquinolizidines, récemment découvert dans le monde végétal et d’importance pharmacologique avérée : la Boehmériasine A. === The work reported in this manuscript was initially concerned with the development of a conceptually new asymmetric approach to a variety of 2-benzazepines differentially substituted at C-3, C-4 and C-5. The control of the stereogenic centres was ensured by the use of a-alkylation and/or nucleophilic 1,2-addition reactions on SAMP-hydrazones, or by 1,4-addition processes on structurally related a,ß-unsaturated esters. We also embarked on a synthetic approach liable to ensure the stereochemistry at C-1. For this purpose, we have developed a new general asymmetric synthesis of 1-alkyl-2-benzazepin(on)es, which is based upon the combination of the highly diastereoselective nucleophilic 1,2-addition on chiral SAMP-hydrazones with a ring-closing metathesis. Viability of our method was ensured by the assembling of poly and diversely substituted models, and by varying the length of the alkyl chain at C-1 on the azepine ring system.Finally, in order to extend the feasibility of the methodology developed in the second chapter, we have disclosed the first asymmetric total synthesis of an phenanthroquinolizidin alkaloid recently extracted from vegetal sources and endowed with established pharmacological properties: Boehmeriasin A.