Statistical analysis of the effect of metformin use on endometrial cancer incidence in patients with type 2 diabetes

• Main Author: Marttila, M. (Mikko)
• Format: Dissertation
• Language: English
• Published: University of Oulu 2016
• Subjects: Statistics
• Online Access: http://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-201606082476; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:fi:oulu-201606082476

The use of metformin, a common orally ingested first-line therapy for treatment of type 2 diabetes, has been associated with a lowered risk of endometrial cancer incidence in observational studies. However, contradicting evidence has been observed in recent studies, along with discoveries of methodological flaws in some earlier studies. The goal of this analysis was to obtain additional methodologically sound evidence on the relationship between metformin use and endometrial cancer incidence. A population based cohort of women aged 40 or over with a new diagnosis of type 2 diabetes in 1996–2011 was assembled from Finnish registry sources. The primary measure of exposure to metformin was chosen as the subject’s ever-use status. A full cohort analysis was performed using Poisson regression, along with a nested case-control analysis, with up to 20 controls per case, where the effect of the cumulative amount of defined daily doses (DDD) of medication used was estimated. Both analyses were adjusted for patient age and duration of diabetes as well as the use of statins, insulin and other anti-diabetic medication. In the full cohort analysis there was a total of 89 871 patients followed, with a mean time on follow-up of 5.5 years, and a median of 4.6 years. During follow-up there were 580 cases of type 1 endometrial cancer, and 57 cases of type 2 or 3 endometrial cancers observed. The incidence rate of type 1 endometrial cancer in the diabetic cohort was 117.7 per 100 000 person-years. Metformin ever use was associated with an increased risk of type 1 endometrial cancer (HR: 1.26; 95% CI: 1.03–1.54) in the results obtained from the nested case-control analysis. A slight trend of increasing risk with the cumulative dose of metformin used was also observed. However, it is possible that this result is confounded by body mass index (BMI), of which data were not available, and which is known to be associated with an increased risk of endometrial cancer and may be associated with the use of metformin. Regardless, it can be said that the results obtained from this study do not support the hypothesis that the use of metformin would lower the risk of endometrial cancer for patients with type 2 diabetes. === Metformiini on tyypin 2 diabeteksen hoidossa suosittu ensilinjan lääke, jonka käytön on epäkokeellisissa tutkimuksissa havaittu olevan yhteydessä alentuneeseen kohdunrungon syövän ilmaantuvuuteen. Viimeaikaisista tutkimuksista on kuitenkin saatu ristiriitaista näyttöä, ja joidenkin aiempien tutkimusten tilastollisissa menetelmissä on havaittu puutteita. Tämän analyysin tavoitteena oli tuottaa lisää menetelmällisesti luotettavaa tietoa metformiinin ja kohdunrungon syövän välisestä yhteydestä. Tutkimusta varten koottiin suomalaisista rekisterilähteistä väestöpohjainen kohortti yli 40-vuotiaista naisista jotka saivat uuden tyypin 2 diabeteksen diagnoosin vuosina 1996–2011. Ensisijaisena metformiinin altistuksen mittarina käytettiin tietoa siitä, onko potilas koskaan käyttänyt metformiinia. Koko kohortti analysoitiin käyttäen Poisson-regressiomallia. Lisäksi kohortista poimittiin tiheysotannalla tapaus-verrokki otos lääkkeiden kumulatiivisen annoksen vaikutuksen estimointia varten. Analyysit vakioitiin iän, diabeteksen keston sekä statiinien, insuliinin ja diabeteslääkityksen käytön suhteen. Tutkimuksen aikana kohortissa seurattiin yhteensä 89 871 naista, joiden keskimääräinen seuranta-aika oli 5,5 vuotta (mediaani 4,6 vuotta). Seurannan aikana havaittiin yhteensä 580 tyypin 1 kohdunrungon syöpää ja 57 tyypin 2 tai 3 kohdunrungon syöpää. Tyypin 1 kohdunrungon syövän ilmaantuvuus kohortissa oli 117,7 per 100 000 henkilövuotta. Metformiinia joskus käyttäneiden potilaiden joukossa havaitiin kohonnut kohdunrungon syövän riski tapaus-verrokki otoksen analyysissä (riskitiheyssuhde: 1,26; 95 % luottamusväli: 1,03–1,54). Lisäksi metformiinin kumulatiivisen annoksen kasvaessa syövän riskin havaittiin hieman kasvavan. On kuitenkin mahdollista, että tuloksiin on tullut sekoittuneisuutta painoindeksin (BMI) suhteen. Tutkimusaineistosta puuttuva painoindeksitieto on tunnetusti yhteydessä kohonneeseen kohdunrungon syövän riskiin, ja lisäksi metformiinin käyttö voi olla yleisempää ylipainoisilla potilailla kuin normaalipainoisilla. Huolimatta mahdollisesta sekoittuneisuudesta, tämän tutkimuksen tulosten ei voida sanoa tukevan hypoteesia, jonka mukaan metformiinin käyttö alentaisi kohdunrungon syövän ilmaantuvuutta tyypin 2 diabeetikoilla.