The role of hypoxia, innate immunity receptors and stromal response in pancreatic cancer

• Main Author: Leppänen, J. (Joni)
• Other Authors: Karttunen, T. (Tuomo)
• Format: Doctoral Thesis
• Language: English
• Published: Oulun yliopisto 2019
• Subjects: Toll-like receptor; hypoxia; innate immunity; microenvironment; pancreatic cancer; pancreatic intraepithelial neoplasia; stroma; Tollin kaltainen reseptori; haiman tiehyidensisäinen neoplasia; haimasyöpä; hypoksia; luontainen immuniteetti; mikroympäristö; sidekudos
• Online Access: http://urn.fi/urn:isbn:9789526221809; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9789526221809

Abstract Pancreatic cancer remains one of the deadliest malignancies, with dismal prognosis. Pancreatic cancer arises from precursor lesions called pancreatic intraepithelial neoplasia. Toll-like receptors (TLR) are receptors of the innate immunity responsible for initiating immune responses against invading pathogens. Their involvement in cancer progression is becoming evident. Hypoxia is a typical characteristic of pancreatic cancer and linked to poor prognosis. Typically, pancreatic cancer has an abundant desmoplastic stroma that contributes to the hypoxia and poor delivery of anti-tumor drugs to the cancer cells. Tenascin-C and fibronectin are proteins of the extracellular matrix. They are involved in normal organ development, but in recent years, their involvement in various cancers has become evident. This thesis examined the involvement of Toll-like receptors, hypoxia markers HIF-1alpha and Carbonic anhydrase 9 (CAIX) as well as stromal markers tenascin-C and fibronectin in pancreatic cancer. Furthermore, the prognostic effect of each protein was evaluated. The material consisted of whole section tissue samples of surgically treated patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. The expression of the proteins was evaluated using immunohistochemical stainings. TLR, HIF-1alpha, CAIX, tenascin-C and fibronectin were all abundantly expressed in pancreatic cancer. High TLR9 associated with improved prognosis while weak HIF-1alpha indicated poor prognosis. In a subgroup analysis consisting of only T1 and T2 tumors, high tenascin-C associated with poor prognosis. There was no significant correlation between TLR and hypoxia marker expression. Based on these results, TLR2, TLR4 and TLR9 are expressed in pancreatic cancer, and high TLR9 associates with improved survival of the patients. Weak HIF-1alpha associated with poor prognosis, suggesting that other factors than hypoxia might be involved in the regulation of HIF-1alpha expression. Tenascin-C and fibronectin are not associated with patient prognosis in pancreatic cancer. === Tiivistelmä Haimasyövällä on kaikista syövistä yksi huonoimmista ennusteista. Haimasyöpä kehittyy tiehyidensisäisistä muutoksista, joita kutsutaan englanninkielisellä nimellä pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN). Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) ovat luontaisen immuniteetin reseptoreja, ja niiden tehtävä on aloittaa elimistön puolustusvaste tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan. Tollin kaltaisten reseptorien osuus on osoitettu eri syövissä. Hypoksia on tyypillistä haimasyövälle, ja se on yleensä yhteydessä huonontuneeseen ennusteen. Tyypillisesti haimasyövällä on voimakas sidekudosreaktio, joka osaltaan lisää kasvaimen hapenpuutetta ja vaikeuttaa sytostaattien kulkeutumista syöpäsoluihin. Tenaskiini ja fibronektiini ovat solunulkoisen tilan proteiineja, jotka osallistuvat normaaliin elimistön kehitykseen. Viime aikoina niillä on huomattu olevan osuutta myös erilaisten syöpien kehittymiseen. Tässä väitöskirjassa on tutkittu Tollin kaltaisten reseptorien, hypoksiamerkkiaineiden HIF-1alpha ja hiilihappoanhydraasi 9 (CAIX) sekä sidekudosmerkkiaineiden tenaskiini ja fibronektiini ilmentymistä haimasyövässä. Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin näiden proteiinien osuutta haimasyövän ennusteeseen. Tutkimuksen materiaali koostuu haimasyöpäpotilaiden syöpäkudosnäytteistä. Näytteinä käytettiin kokoleikenäytteitä. Näytteille tehtiin immunohistokemialliset värjäykset, joista eri proteiinien ilmentymistä arvioitiin. Tollin kaltaiset reseptorit, HIF-1alpha, CAIX, tenaskiini ja fibronektiini ilmenivät kaikki haimasyövässä. Korkea TLR9 oli yhteydessä parantuneeseen ennusteeseen, kun taas heikko HIF-1alpha oli yhteydessä huonontuneeseen ennusteeseen. Huomioitaessa vain T1- ja T2-kasvaimet korkea tenaskiini oli yhteydessä huonontuneeseen ennusteeseen. Tollin kaltaisten reseptorien ja hypoksiamerkkiaineiden välillä ei ollut merkittävää yhteyttä. Tulosten perusteella haimasyövässä on runsaasti Tollin kaltaisia reseptoreita, ja korkea TLR9 on yhteydessä parantuneeseen ennusteeseen. Matala HIF-1alpha on yhteydessä huonoon ennusteeseen. Tenaskiinilla ja fibronektiinilla ei ole vaikutusta potilaiden ennusteeseen.