Genetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish population

Abstract Coronary heart disease (CHD), a manifestation of atherosclerosis, is the leading single cause of death in Finland. CHD is affected by numerous genetic and environmental factors, their combined effects and interactions between them. Low HDL-cholesterol (HDL-C) is an independent risk factor...

Full description

Bibliographic Details
Main Author: Kangas-Kontio, T. (Tiia)
Other Authors: Savolainen, M. (Markku)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Oulun yliopisto 2011
Subjects:
Online Access:http://urn.fi/urn:isbn:9789514295812
http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9789514295812
id ndltd-oulo.fi-oai-oulu.fi-isbn978-951-42-9581-2
record_format oai_dc
collection NDLTD
language English
format Doctoral Thesis
sources NDLTD
topic HDL-cholesterol
adiponectin
coronary heart disease
genetic linkage
genetic loci
genetic pleiotropy
genome-wide
haplotype
myocardial infarction
single nucleotide polymorphism
vascular endothelial growth factor A
HDL-kolesteroli
adiponektiini
geenipaikat
geneettinen pleiotropia
haplotyyppi
koko genomin kytkentätutkimukset
sepelvaltimotauti
sydäninfarkti
verisuonten endoteelikasvutekijä A
yhden nukleotidin muutos
spellingShingle HDL-cholesterol
adiponectin
coronary heart disease
genetic linkage
genetic loci
genetic pleiotropy
genome-wide
haplotype
myocardial infarction
single nucleotide polymorphism
vascular endothelial growth factor A
HDL-kolesteroli
adiponektiini
geenipaikat
geneettinen pleiotropia
haplotyyppi
koko genomin kytkentätutkimukset
sepelvaltimotauti
sydäninfarkti
verisuonten endoteelikasvutekijä A
yhden nukleotidin muutos
Kangas-Kontio, T. (Tiia)
Genetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish population
description Abstract Coronary heart disease (CHD), a manifestation of atherosclerosis, is the leading single cause of death in Finland. CHD is affected by numerous genetic and environmental factors, their combined effects and interactions between them. Low HDL-cholesterol (HDL-C) is an independent risk factor for atherosclerosis and the most common dyslipidemia associated with early onset CHD, but the mechanisms regulating HDL-C levels and protecting from atherosclerosis are still not completely understood. Adiponectin is a hormone that is secreted by adipose tissue and has several anti-atherosclerotic effects. There is multiple evidence suggesting that adiponectin could protect against CHD via positive effects on HDL metabolism. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a potent angiogenic growth factor that has a potentially conflicting role in atherosclerosis; it may have protecting or predisposing effects. The objective of this thesis was to study the genetic background of HDL-C regulation and atherosclerosis. Three studies were executed using extended families with CHD or case-control setting, with samples collected from Northern Finland. In the first study, seven chromosomal regions showing suggestive evidence of linkage were identified for HDL-C regulation, using genome-wide linkage approach. In the second study, we found a strong correlation between HDL-C and adiponectin, but failed to show evidence of a shared genetic background. However, a genetic correlation between adiponectin and low-density lipoprotein-cholesterol was revealed. We also studied the genetic regulation of adiponectin, and for the first time its most active form, high-molecular weight adiponectin, and found suggestive evidence of linkage to three chromosomal regions. In the third study, it was discovered that the studied VEGF gene polymorphisms did not have a major effect on atherosclerosis quantified as carotid intima-media thickness or the risk of acute myocardial infarction (AMI). This thesis presents potential regions for the genetic regulation of HDL-C and adiponectin and gives new information about their relationship and the effect of VEGF polymorphisms in atherosclerosis. The strong correlation between adiponectin and HDL-C was further strengthened, but we failed to show a shared genetic background between them. === Tiivistelmä Sepelvaltimotauti, eräs valtimonkovettumataudin ilmentymä, on yleisin yksittäinen kuolinsyy maassamme. Taudin syntyyn vaikuttavat lukuisat geneettiset ja ympäristötekijät sekä niiden väliset yhteis- ja vuorovaikutukset. Pieni HDL-kolesterolipitoisuus on valtimonkovettumataudin itsenäinen riskitekijä ja yleisin kolesterolipoikkeavuus, joka liittyy varhain ilmenevään sepelvaltimotautiin. HDL-kolesterolin vaihtelun syitä ja tämän "hyvän kolesterolin" sepelvaltimotaudilta suojaavia vaikutusmekanismeja ei kuitenkaan pystytä täysin selittämään. Adiponektiini on rasvakudoksen tuottama hormoni, jonka sepelvaltimotaudilta suojaavan ominaisuuden on ehdotettu johtuvan siitä, että se vaikuttaisi HDL-kolesterolin aineenvaihduntaan. VEGF (vascular endothelial growth factor) on verisuonten sisäseinämissä vaikuttava kasvutekijä, jolla saattaa olla joko sepelvaltimotaudilta suojaavia tai sille altistavia vaikutuksia. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia HDL-kolesterolin ja valtimonkovettumataudin geneettistä taustaa. Kolmessa osatyössä tutkittiin suuria pohjoissuomalaisia sepelvaltimotautisukuja; lisäksi käytettiin väestö- ja potilasaineistoja. Ensimmäisessä tutkimuksessa löydettiin koko genomin kytkentäkartoitusmenetelmällä seitsemän kromosomialuetta, jotka saattavat vaikuttaa HDL-kolesterolin säätelyyn. Toisessa tutkimuksessa selvitettiin adiponektiinin, ja ensimmäistä kertaa myös sen aktiivisimman muodon, HMW-adiponektiinin geneettistä taustaa. Kytkentäanalyysissä saatiin viitteitä kolmesta adiponektiineja mahdollisesti säätelevästä kromosomialueesta. Havaittiin myös, että HDL-kolesterolin ja adiponektiinin pitoisuudet korreloivat vahvasti keskenään, mutta yhteistä geneettistä säätelytekijää ei pystytty osoittamaan. LDL-kolesterolin ja adiponektiinin välillä kuitenkin havaittiin geneettinen korrelaatio. Kolmannessa tutkimuksessa todettiin, ettei tutkituilla VEGF-geenin nukleotidimuutoksilla todennäköisesti ole merkittävää syy-yhteyttä valtimonkovettumatautiin kaulavaltimoiden sisäseinämän paksuudella tai sydäninfarktiriskillä mitattuna. Tämä tutkimus tuo uutta tietoa HDL-kolesterolin ja adiponektiinin geneettisestä säätelystä ja niiden suhteesta sekä VEGF-geenin nukleotidimuutosten osuudesta valtimonkovettumataudissa. Tutkimus vahvistaa edelleen HDL-kolesterolin ja adiponektiinin yhteyden, muttei pysty osoittamaan niille yhteistä geneettistä tekijää.
author2 Savolainen, M. (Markku)
author_facet Savolainen, M. (Markku)
Kangas-Kontio, T. (Tiia)
author Kangas-Kontio, T. (Tiia)
author_sort Kangas-Kontio, T. (Tiia)
title Genetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish population
title_short Genetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish population
title_full Genetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish population
title_fullStr Genetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish population
title_full_unstemmed Genetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish population
title_sort genetic background of hdl-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the northern finnish population
publisher Oulun yliopisto
publishDate 2011
url http://urn.fi/urn:isbn:9789514295812
http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9789514295812
work_keys_str_mv AT kangaskontiottiia geneticbackgroundofhdlcholesterolandatherosclerosislinkageandcasecontrolstudiesinthenorthernfinnishpopulation
_version_ 1718553833220603904
spelling ndltd-oulo.fi-oai-oulu.fi-isbn978-951-42-9581-22017-10-14T04:17:07ZGenetic background of HDL-cholesterol and atherosclerosis:linkage and case-control studies in the Northern Finnish populationKangas-Kontio, T. (Tiia)info:eu-repo/semantics/openAccess© University of Oulu, 2011info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pissn/0355-3221info:eu-repo/semantics/altIdentifier/eissn/1796-2234HDL-cholesteroladiponectincoronary heart diseasegenetic linkagegenetic locigenetic pleiotropygenome-widehaplotypemyocardial infarctionsingle nucleotide polymorphismvascular endothelial growth factor AHDL-kolesteroliadiponektiinigeenipaikatgeneettinen pleiotropiahaplotyyppikoko genomin kytkentätutkimuksetsepelvaltimotautisydäninfarktiverisuonten endoteelikasvutekijä Ayhden nukleotidin muutosAbstract Coronary heart disease (CHD), a manifestation of atherosclerosis, is the leading single cause of death in Finland. CHD is affected by numerous genetic and environmental factors, their combined effects and interactions between them. Low HDL-cholesterol (HDL-C) is an independent risk factor for atherosclerosis and the most common dyslipidemia associated with early onset CHD, but the mechanisms regulating HDL-C levels and protecting from atherosclerosis are still not completely understood. Adiponectin is a hormone that is secreted by adipose tissue and has several anti-atherosclerotic effects. There is multiple evidence suggesting that adiponectin could protect against CHD via positive effects on HDL metabolism. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a potent angiogenic growth factor that has a potentially conflicting role in atherosclerosis; it may have protecting or predisposing effects. The objective of this thesis was to study the genetic background of HDL-C regulation and atherosclerosis. Three studies were executed using extended families with CHD or case-control setting, with samples collected from Northern Finland. In the first study, seven chromosomal regions showing suggestive evidence of linkage were identified for HDL-C regulation, using genome-wide linkage approach. In the second study, we found a strong correlation between HDL-C and adiponectin, but failed to show evidence of a shared genetic background. However, a genetic correlation between adiponectin and low-density lipoprotein-cholesterol was revealed. We also studied the genetic regulation of adiponectin, and for the first time its most active form, high-molecular weight adiponectin, and found suggestive evidence of linkage to three chromosomal regions. In the third study, it was discovered that the studied VEGF gene polymorphisms did not have a major effect on atherosclerosis quantified as carotid intima-media thickness or the risk of acute myocardial infarction (AMI). This thesis presents potential regions for the genetic regulation of HDL-C and adiponectin and gives new information about their relationship and the effect of VEGF polymorphisms in atherosclerosis. The strong correlation between adiponectin and HDL-C was further strengthened, but we failed to show a shared genetic background between them. Tiivistelmä Sepelvaltimotauti, eräs valtimonkovettumataudin ilmentymä, on yleisin yksittäinen kuolinsyy maassamme. Taudin syntyyn vaikuttavat lukuisat geneettiset ja ympäristötekijät sekä niiden väliset yhteis- ja vuorovaikutukset. Pieni HDL-kolesterolipitoisuus on valtimonkovettumataudin itsenäinen riskitekijä ja yleisin kolesterolipoikkeavuus, joka liittyy varhain ilmenevään sepelvaltimotautiin. HDL-kolesterolin vaihtelun syitä ja tämän "hyvän kolesterolin" sepelvaltimotaudilta suojaavia vaikutusmekanismeja ei kuitenkaan pystytä täysin selittämään. Adiponektiini on rasvakudoksen tuottama hormoni, jonka sepelvaltimotaudilta suojaavan ominaisuuden on ehdotettu johtuvan siitä, että se vaikuttaisi HDL-kolesterolin aineenvaihduntaan. VEGF (vascular endothelial growth factor) on verisuonten sisäseinämissä vaikuttava kasvutekijä, jolla saattaa olla joko sepelvaltimotaudilta suojaavia tai sille altistavia vaikutuksia. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia HDL-kolesterolin ja valtimonkovettumataudin geneettistä taustaa. Kolmessa osatyössä tutkittiin suuria pohjoissuomalaisia sepelvaltimotautisukuja; lisäksi käytettiin väestö- ja potilasaineistoja. Ensimmäisessä tutkimuksessa löydettiin koko genomin kytkentäkartoitusmenetelmällä seitsemän kromosomialuetta, jotka saattavat vaikuttaa HDL-kolesterolin säätelyyn. Toisessa tutkimuksessa selvitettiin adiponektiinin, ja ensimmäistä kertaa myös sen aktiivisimman muodon, HMW-adiponektiinin geneettistä taustaa. Kytkentäanalyysissä saatiin viitteitä kolmesta adiponektiineja mahdollisesti säätelevästä kromosomialueesta. Havaittiin myös, että HDL-kolesterolin ja adiponektiinin pitoisuudet korreloivat vahvasti keskenään, mutta yhteistä geneettistä säätelytekijää ei pystytty osoittamaan. LDL-kolesterolin ja adiponektiinin välillä kuitenkin havaittiin geneettinen korrelaatio. Kolmannessa tutkimuksessa todettiin, ettei tutkituilla VEGF-geenin nukleotidimuutoksilla todennäköisesti ole merkittävää syy-yhteyttä valtimonkovettumatautiin kaulavaltimoiden sisäseinämän paksuudella tai sydäninfarktiriskillä mitattuna. Tämä tutkimus tuo uutta tietoa HDL-kolesterolin ja adiponektiinin geneettisestä säätelystä ja niiden suhteesta sekä VEGF-geenin nukleotidimuutosten osuudesta valtimonkovettumataudissa. Tutkimus vahvistaa edelleen HDL-kolesterolin ja adiponektiinin yhteyden, muttei pysty osoittamaan niille yhteistä geneettistä tekijää. Oulun yliopistoSavolainen, M. (Markku)Kakko, S. (Sakari)2011-11-01info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://urn.fi/urn:isbn:9789514295812urn:isbn:9789514295812eng