Diseño, síntesis y evaluación de fenilfuranoxibenzamidas como potenciales antibacterianos

• Main Author: Cid Mora, Gustavo Manuel
• Other Authors: Vásquez Velásquez, David
• Language: es
• Published: Universidad de Chile 2017
• Subjects: Antibióticos; Fenilfuranoxibenzamidas; Química
• Online Access: http://repositorio.uchile.cl/handle/2250/144740

Memoria para optar al título de Químico === Los antibióticos a lo largo del tiempo han sido utilizados como distintas opciones terapéuticas en el tratamiento y control de enfermedades infecciosas, pero en la actualidad la lucha contra ciertas enfermedades se ha vuelto un problema mundial en términos de la salud en general, debido a que la eficacia de los antibióticos ha ido en declive por la resistencia que han ido desarrollando los microorganismos. Sumado a lo anterior, la tendiente disminución de la investigación y desarrollo de nuevos agentes antibacterianos con distintos mecanismos de acción, obliga a concentrar los esfuerzos de investigar nuevos blancos moleculares. La proteína FtsZ (Filamentous Temperature-Sensitive Z) ha sido objeto de este tipo de estudios, debido a su importancia en el proceso de citodiéresis (o citocinesis) celular bacteriana, pues polimeriza en protofilamentos necesarios para ensamblar el anillo Z, un complejo divisor que permite que se lleve a cabo el proceso normal de citodiéresis, hecho que ha despertado el interés en esta estructura como un atractivo blanco para el diseño de agentes antibacterianos con pocos efectos adversos. Se han desarrollado distintos inhibidores de la FtsZ, destacándose la estructura PC190723 (5) la cual posee una potente y selectiva actividad antiestafilocócica en determinados modelos de infección in vivo. Sobre un modelo de docking ya estudiado, se concluyó que la serie de las fenilfuranoxibenzamidas (3), análoga estructuralmente a 5 posee parámetros de interacción similar y favorable al sitio de unión de la FtsZ y posee el núcleo 5-fenilfurano que tiene potencial actividad biológica. Posteriormente se sintetizaron las series 1, 2 y se obtuvieron los compuestos 3a y 4a, 4b, 4c y 4f contenedores todos del núcleo químico 5-fenilfurano de relevancia para el estudio de ensayos biológicos propuestos para la investigación. La síntesis de los compuestos se realizó en etapas; se empleó la reacción de arilación de Meerwein sobre el furfural a partir de anilinas comerciales, seguido de la reducción de los aldehídos con borohidruro de sodio. El estudio de la reacción de Mitsunobu condujo hacia la formación del compuesto 3a, un bioisóstero de las fenilfuranoxibenzamidas, a partir de 3-hidroxibenzoato de etilo con el correspondiente alcohol. Además, el estudio de las fenilfuranoxibenzamidas condujo a la formación de nuevos productos de los cuales pocos antecedentes hay de su proceso de obtención y uso como posibles agentes antibacterianos, a partir del método de esterificación de alcoholes con cloruro de p-toluenosulfonilo (o metanosulfonilo). Se evaluó la actividad biológica de los compuestos obtenidos frente a bacterias prototipo Gram-positivas, Staphylococcus aureus resistente a meticilina y Enterococcus faecalis sensible a vancomicina === Antibiotics has been used over time like different therapeutical options in treatment and control of infectious diseases, but lately the struggle with certain type of diseases has become in a worldwide problem in terms of general health, because the effectivity of antibiotics has been reduced for the resistance that microorganisms has been developing. Besides, the tending decrease on develop and research of new antibacterial agents with new action mechanisms, force to concentrate the efforts to investigate new molecular targets. FtsZ protein (Filamentous Temperature-Sensitive Z) has been marked as target of this kind of studies, because the importance in the bacterial cellular cytokinesis process, it polymerizes in necessary protofilaments to assemble Z-ring, a divisor complex that allows the normal cytokinesis process to be carried out, a fact that has sparked interest in this structure as an attractive target for the design of antibacterial agents with few adverse effects. Different FtsZ inhibitors have been developed, standing out the PC190723 (5) structure which it has a powerful and selective anti-staphylococcal activity in certain models of in vivo infection. About an already studied docking model, it concluded that the phenylfuranoxibenzamide series (3), analogical structurally to 5, it possesses similar and favorable interaction parameters at the binding site of FtsZ and it possesses 5-phenylfuran core that it has powerful biological activity. Later it synthesized the 1, 2, series and it obtained the compounds 3a, 4a, 4b and 4c, all containing 5-fenilfuran core, relevant for the proposed bioassays studies for research. Compound synthesis was performed in stages; it has used Meerwein’s arylation on furfural from commercial anilines, then the aldehydes reduction with sodium borohidride. Study of Mitsunobu’s reaction leads to the formation of the compound 3a, a phenylfuranoxibenzamide bioisostere, from ethyl 3-hydroxybenzoate with the corresponding alcohol. Besides, phenylfuranoxibenzamide’s study lead to the formation of new products of which few antecedents are about its obtaining process and use as possible antibacterial agents, from the alcohol estherification method with p-toluensulfonyl (or methanesulfonyl). The biological activity of the compounds obtained was evaluated against Gram-positive prototype bacteria, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-sensitive Enterococcus faecalis