| Summary: | Magíster en Química
y Memoria para optar al Título Profesional de Químico === La monoamino Oxidasa A humana es una enzima que metaboliza sustratos biogénicos
como los neurotransmisores 5-HT, DA, NA, TA, entre otros. Existen diversas propuestas mecanísticas
para la reacción de deaminación oxidativa de la hMAO-A: Polar nucleofílica, radicalaria,
transferencia de hidruros. Todos estos mecánismos transfieren un hidruro (H) del Carbono alfa
de la monoamina al N5 del anillo isoaloxacina.
En este trabajo, se buscó por medio del Método de aproximación de clúster discriminar
cuál es el mecanismo que domina la reacción. Los estudios de docking de neurotransmisores
caracterizan el sitio activo. Los principales residuos indentificados en el sitio son son Y444,
Y407, Q215, I180, N181,e Y69. El papel de las moléculas de agua es también analizado. Se
estudia el impacto del efecto solvente sobre sustratos y sitio activo de hMAO-A por cálculos de
Fukui local y global para caracterizar índices químicos de este sistema ante diferentes valores
de diélectrico y su relación con los mecanismos. Finalmente, se implementó la metodología de
aproximación de clúster para hMAO-A encontrando que el máximo de energía del tránsito líneal
a 1.1 Å(hidruro) y 1.6 Å(radical). Las energías libres de reacción calculadas indican que está
favorecido el mecanismo de transferencia directa de hidruro con 40 kcal/mol. === The human monoamine oxidase is an enzyme that metabolizes biogenic substrates as
neurotransmitters serotonin, dopamine, noradrenalin and tryptamine, among others. There are
several mechanistic proposals for reacting oxidative deamination for hMAO-A: Polar nucleophilic,
radical and hydride transfer . All these mechanisms transfer a hydride (H-) of the alpha Carbon
of the monoamine to N5 of isoalloxacin group.
The aim of this research was to find and discriminate, using Cluster Approximation method,
which is the mechanism that dominates the reaction. Docking studies of neurotransmitters
characterize the active site. The major identified residues within the site are Y444, Y407, Q215,
I180, N181 and Y69. The role of water molecules is also included in the analysis. It is studied
the impact of the solvent effect on substrates and the active site of hMAO-A by calculations of
local and global Fukui to characterize chemical indexes of this system at different dielectrically
values and their relationship with the mechanisms. Finally, the Cluster Approximation methodology
was employed for hMAO-A, finding that the maximum of energy of the linear transit to
1.1 Å(in the hydride mechanism) and 1.6 Å(in the radical mechanism). The calculated energies
that were free of reaction, indicate that the hydride direct transfer mechanism is enhanced with
almost 40 kcal/mol === Fondecyt
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