| Summary: | Tesis para optar al Grado de Doctor en Química === La depresión es una grave patología neuropsiquiátrica caracterizada por síntomas de orden afectivo, cognitivo, motor y somático, la cual es desencadenada por una compleja interconexión de factores genéticos, de desarrollo y medioambientales. Los desórdenes depresivos se encuentran entre las causas más importantes de muerte y discapacidad tanto en los países industrializados como en los países en vías de desarrollo. Se ha propuesto que en los episodios depresivos existe una deficiencia en la neurotransmisión serotoninérgica, sugiriendo de esta forma que la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) sería el principal neurotransmisor involucrado en esta patología. La 5-HT es un neurotransmisor que se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico de muchas especies, y está involucrado en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos. A la fecha se ha confirmado la existencia de al menos catorce subtipos de receptores de 5-HT. Dentro de los receptores de 5-HT, el subtipo 5-HT1A (un receptor acoplado a proteína G, GPCR) es el mejor estudiado y caracterizado. Múltiples estudios fisiológicos, clínicos, conductuales y farmacológicos han involucrado a este receptor en una amplia variedad de funciones tales como termorregulación y función neuroendocrina, comportamiento sexual, memoria, función inmune, comportamiento agresivo, depresión y ansiedad entre otras. Sin embargo a causa de la afinidad cruzada de diversos ligandos del receptor 5-HT1A por el receptor 5-HT7, muchas de las funciones atribuidas en primera instancia al receptor 5-HT1A deben ser revisadas.
Se cree que la regulación del receptor 5-HT1A es esencial en la respuesta antidepresiva. Estos receptores se encuentran localizados presinápticamente en el núcleo del rafe dorsal, donde actúan como autoreceptores somatodendríticos para inhibir la velocidad de disparo de las neuronas serotoninérgicas, y están localizados postsinápticamente en las regiones corticales y límbicas, donde actúan atenuando la actividad de disparo a través de circuitos de retroalimentación neuronal entre las áreas de proyección del cortéx y amígdala.
Los tratamientos farmacológicos para la depresión aumentan la biodisponibilidad de 5-HT a través del bloqueo de su recaptación por los terminales nerviosos en distintas estructuras del SNC. Este aumento en los niveles de 5-HT ocurre rápidamente, sin embargo, el inicio del efecto terapéutico tarda de 2-6 semanas en hacerse efectivo con los fármacos actuales.
La investigación actual contra la depresión se centra en el desarrollo de fármacos híbridos que inhiban la recaptación de 5-HT y exhiban un antagonismo sobre los autoreceptores somatodendríticos 5-HT1A con el propósito de acelerar el inicio del efecto terapéutico.
Existe una amplia variedad de moléculas que presentan afinidad en los receptores 5-HT1A tales como aminotetralinas, indolilalquilaminas, ergolinas y arilpiperazinas entre otras.
Las arilpiperazinas representan la clase de ligandos más grande y exhaustivamente estudiada del receptor 5-HT1A.
En este sentido el objetivo principal de este trabajo es aportar al conocimiento en relación con moléculas con potencial acción antidepresiva; mediante estudios de síntesis, afinidad serotoninérgica y modelamiento molecular de una serie de nuevos derivados de 2-oxoalquil(4-arilpiperazinil)]-benzo[b]tiofeno sustituido (I), (II) y (III).
El diseño de las moléculas se basó en el acoplamiento de diversas arilpiperazinas sustituidas con estructuras relacionadas a la inhibición de la recaptación de serotonina (γ-ariloxipropilaminas). Se estudió la influencia sobre la afinidad al receptor 5-HT1A, de diversas sustituciones en el anillo aromático unido a piperazina (en términos de tamaño, posición y carácter electrónico) y de sustituyentes dadores de electrones (metoxilo) sobre el anillo de benzo[b]tiofeno.
Mediante síntesis asistida por microondas se llevó a cabo la síntesis de 18 compuestos (pertenecientes a las familias (I), (II) y (III)) con buenos rendimientos (38 88%). La afinidad de estos compuestos por los receptores serotoninérgicos afines a 8-hidroxi-2-(N,N-di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT) se evaluó in Vitro mediante estudios de competencia frente a [3H]-8-OH-DPAT utilizando membranas de corteza cerebral de rata. Los compuestos 1-(benzotiofen-2-il)-3-(4-(piridin 2-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (2.27) y 1-(benzotiofen-2-il)-3-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)propan-1-ona (2.25) exhibieron los mejores porcentajes de inhibición de la unión de [3H]-OH-DPAT en los estudios de competencia con un 60 y un 52% respectivamente. El compuesto 2.27 exhibió un IC50 de 2,50 µM y una constante de inhibición (Ki) de 2,30 µM.
Adicionalmente se determinó la presencia de 2 sitios de unión para [3H]-8-OH-DPAT en las membranas de corteza cerebral de rata. Los valores obtenidos de Kd y Bmáx fueron 0,47 ± 0,17 nM y 1,11 ± 0,19 fmol/mg proteína; y 55,54 ± 12,40 nM y 31,86 ± 3,49 fmol/mg proteína respectivamente. Estos sitios de unión correlacionan bien con los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT7. Este hallazgo pone en entredicho anteriores estudios que informaban la existencia de una población homogénea de receptores de 5-HT afines a 8-OH-DPAT en corteza cerebral de rata. Con el fin de racionalizar los resultados de los experimentos de competencia se realizó un estudio del acoplamiento molecular (docking) entre los compuestos evaluados y un modelo por homología de la estructura 3D del receptor 5-HT1A. Las interacciones electrostáticas atractivas observadas (puentes de hidrógeno entre el N-1 y el N-4 protonados del compuesto con el D116 y N185 del receptor respectivamente) para el complejo ligando-receptor del compuesto 2.27 explicarían en parte la afinidad observada para este compuesto. Por otra parte, la presencia de un sustituyente en posición 4 del anillo aromático unido a piperazina se mostró perjudicial para la unión de los compuestos al receptor (2.8, 2.12, 2.15 y 2.26), especialmente en el caso de un sustituyente nitro (2.9y 2.26) debido probablemente a su mayor volumen y carácter electronegativo. Este hecho fue confirmado por la presencia de interacciones repulsivas en el complejo ligando-receptor entre el sustituyente y los residuos L179 y N185 del sitio de unión. Los valores de energías de docking observados para los distintos complejos ligandoreceptor correlacionan de forma directa con la afinidad exhibida por los compuestos en los estudios de competencia.
Estos resultados podrían ser extrapolables al receptor 5-HT7, dada la alta conservación de los residuos presentes en el sitio de unión de ambos receptores.
Los estudios efectuados en esta tesis muestran que el compuesto 2.27 perteneciente a la familia (III), constituye un punto de partida para nuevas modificaciones estructurales en busca de mejorar la afinidad en el receptor 5-HT1A.
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