Molecular Mechanisms of Cdc20 Proteolysis-Elicited Mitotic Arrest by Cadmium
博士 === 國立清華大學 === 生物科技研究所 === 100 === Cdc20為細胞分裂後期促進複合體泛素連接酶的活化子，參與啟動有絲分裂的重要調節因子之降解。然而在紡綞體組裝檢查關卡啟動時，Cdc20會被負調節，以防止過早進入細胞分裂後期。本篇論文報導p38MAPK生長素活化激酶訊號路徑以及腫瘤抑制蛋白p53參與人類致癌物鎘啟動紡綞體組裝檢查關卡之下誘發Cdc20降解這項新機制。在人類CL3肺癌細胞內，我發現鎘誘發有絲分裂前中期停滯伴隨Cdc20蛋白質含量降低及cyclin A 蛋白質累積，但是並不會影響cyclin B1-Cdk1的活性。以鎘處理未同步化或G2期細胞，都觀察到Cdc...
| Main Authors: | , |
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| Other Authors: | |
| Format: | Others |
| Language: | en_US |
| Published: |
2012
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| Online Access: | http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/75450334344349167589 |
| Summary: | 博士 === 國立清華大學 === 生物科技研究所 === 100 === Cdc20為細胞分裂後期促進複合體泛素連接酶的活化子，參與啟動有絲分裂的重要調節因子之降解。然而在紡綞體組裝檢查關卡啟動時，Cdc20會被負調節，以防止過早進入細胞分裂後期。本篇論文報導p38MAPK生長素活化激酶訊號路徑以及腫瘤抑制蛋白p53參與人類致癌物鎘啟動紡綞體組裝檢查關卡之下誘發Cdc20降解這項新機制。在人類CL3肺癌細胞內，我發現鎘誘發有絲分裂前中期停滯伴隨Cdc20蛋白質含量降低及cyclin A 蛋白質累積，但是並不會影響cyclin B1-Cdk1的活性。以鎘處理未同步化或G2期細胞，都觀察到Cdc20蛋白質經由泛素化和26S蛋白解體作用而明顯地縮短半生期。撤除掉APC3顯著地抑制鎘所誘發的Cdc20蛋白質泛素化及降解，然而撤除Cdh1卻不影響鎘降低Cdc20的能力。有趣的是在鎘暴露之下藉由SB202190抑制劑阻斷p38MAPK訊號路徑，能回復Cdc20蛋白質含量並解除有絲分裂期停滯，然而抑制JNK或ERK1/2激酶活性卻沒有任何影響。短暫性除去p38MAPKα或穩定表現顯性抑制型p38MAPK也都能壓制鎘誘發Cdc20降解的現象。抑制p38MAPK訊號路徑也同時消除了鎘引發的Mad2-Cdc20-APC3複合體。此外，加強表現MKK6-p38MAPK訊號路徑能直接促進與Cdh1無關之Cdc20降解。我進而發現鎘對缺乏p53蛋白的H1299細胞，縱使仍能增加p38MAPK磷酸化，卻無法誘發Cdc20降解。若在H1299細胞內強制表現p53蛋白，則回復鎘誘發Cdc20降解的現象。總而言之，本研究是首次報導p38MAPK訊號路徑以及p53參與紡綞體組裝檢查關卡引發Cdc20蛋白質降解以促使絲分裂期停滯。本論文結果有助闡明鎘的致癌機制。
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