Synthesis and stability study of beta-lactam oral prodrugs

• Main Authors: Chi-hua Sung, 宋啟華
• Other Authors: Hui-po Wang
• Format: Others
• Language: zh-TW
• Published: 1996
• Online Access: http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/86365121894757576859

碩士 === 國立臺灣大學 === 藥學研究所 === 84 === Cefotaxime 為第三代廣效抗菌之 beta -lactam 藥物其口服吸收不佳， 只有針劑 ，因此本研究擬合成一系列 cefotaxime 之口服先驅藥，期能 改善其口服吸收性。我們知道，藥物的口服吸收性和本身的脂溶性有密切 的關係，所以我們試著合成 cefotaxime 之衍生物，盼能因脂溶性的增加 而改善口服吸收性，此外，我們觀察大部分口服吸收良好的 beta -lactam抗生素結構中均具有 D-phenylglycine 構造，最近的研顯示這 些 beta -lactam 藥物在小腸中是經由某種載體遞吸收的，因此 D- phenylglycine 與此腸膜中之載體是有關，以及是否可作為口服之藥物傳 遞系統是個值得研究的問題。我們將 cefotaxime 第四位置之羧基與 D- phenylglycine 之羧基以亞乙基作為橋鍵與形成一雙酯先驅藥，期使先驅 藥透過 D-phenylglycine 腸膜上載體的親合力而穿透腸壁吸收。為了改 進 beta -lactam 藥物體內半衰期問題，根據文獻胺基酸 tryptophan 之 protein binding 大於 75%。我們擬將 tryptophan上 cefotaxime， 以其血中蛋白高吸附力之特性可增加 cefotaxime 之蛋白吸附程度，降低 自由藥物 (free drug portion ) 而減緩腎臟排除速率，延長體內半衰 期 (t1/2)。本實驗室過去曾合成 cefuroxime 以亞甲基作為橋鍵，與 D-phenylglycine 形成一雙酯先驅藥，然其小腸定性不佳，因此我們試著 改以亞乙基作為橋鍵，盼能因立體阻礙對酵素之耐受性增加而延長小腸安 定性。