Synthesis and intestinal absorption study of some B- lactam prodrugs

• Main Authors: LI,JIA-SHUAI, 李嘉帥
• Other Authors: WANG,HUI-PO
• Format: Others
• Language: zh-TW
• Published: 1991
• Online Access: http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/87522210377718520550

碩士 === 國立臺灣大學 === 藥學研究所 === 79 === D-phenylglycinyl基是目前可以口服的β-lactam 類抗生素的共同構造，而且具有這 類構造的β-lactam 類藥物已知可以被小腸黏膜中一種可溶性蛋白所吸收，但不可口 服的β-lactam 類藥物則不會被吸收，因此本論文將針對D-phenylglycinyl構造加以 研究，同時期望藉著D-phenylglycinyl與其他不可口服吸收藥物之結合，以先驅藥的 型式達到可以口服的目的。 為了研究D-phenylglycinyl基對口服吸收的重要性，我們選取了可以口服吸收的cef- adroxil 做為模型藥物，對其第7 位置上的hydroxy-phenylglycinyl基加以化學修飾 ，合成了N-acetyl，N-(BOC)， O-acetyl-N-(BOC)及O-acetyl cefadroxil (化合物1- 4)四種衍生物，並測量cefadroxil及其衍生物在老鼠小腸的吸收情形。結果顯示cef- adroxil 在小腸的吸收可能經由某種載體所媒介，而其衍生物脂溶性雖然是提高卻反 而不被吸收，因此我們推測D-phenylglycinyl基可能是可口服之β-lactam 類藥物被 吸收的作用點，而其上的官能基則扮演重要的角色。 由D-phenylglycinyl基對口服吸收的重要性，我們選擇無法口服吸收的cefadroxil做 為原藥，將D-phenylglycinyl以雙酯鍵的型式鍵結到其第4 位置，合成出雙酯類先驅 藥（化合物11），希望藉此能使cefadroxil被小腸所吸收而變成一個可以口服的藥物 。 此外，雙酯類化合物(double ester)既為許多先驅藥之接合方式，我們乃同時改變其 橋鍵之合成方式，希望能找出較經濟便利的合成方法。在本研究中發現，亞甲基(me- thylene)橋鍵的前軀物chloromethyl chlorosulfate (化合物7)，可經由paraforma- ldehyde 與sulfuryl chloride 進行加成反應來合成，產率較文獻記載的方法為高， 分離純化的程度也較簡單。用於合成次乙基(ethylidene)橋鍵的chloroethyl chlor- osulfate (化合物 12)，則以改良文獻記載的方法合成出來，在論文中將詳述之。