Synthesis of (^^ )-(5^^ ,7^^ ,8^^^^)-3, 4-Dichloro-N-methyl-N-[ 3-methylene-2-oxo-8-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro [ 4,5 ] dec-7-yl ] benzeneacetamides and related compounds as irreversible ligands for the kappa-opiate receptor

• Main Authors: WU,SHOU-QIAN, 吳守謙
• Other Authors: CHENG,ZHENG-YU
• Format: Others
• Language: zh-TW
• Published: 1990
• Online Access: http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/03670049648086036847

碩士 === 國立臺灣大學 === 中國藥學研究所 === 78 === (±)-(5ξ,7α,8β)-3,4-Dichloro-N-methyl-N-[3-methylene-2-oxo-8-(1-pyrrol- idinyl)-1-oxaspiro[4,5]dec-7-yl]benzeneacetamides(1a和1b) 已被合成出，可作 為具有選擇性和不可回復性的Kappa 受器的結合劑。這兩個化合物是以可回復性的K- appa- 結合劑U-50,488為基本結構，加入一個spiro-α-methylene-γ-butyrolacto- ne的烷化基。1a和1b的合成是以可現購的1,4-cyclohexanedion monoethylene Katal 為起始物。由於進行Reformatsky 反應接上α-methylene butyrolactine時不具有立 體選擇性，因此產生1a和1b的混合物。而它們無法以層析法加以分離，故以混合物的 形式供藥理測試。 從初步的藥理試驗數據來看，la/lb 對Kappa 受器的結合亦具有選擇性(K , =120nM; K ,μ/K , =29)，且對Kappa 受器的結合亦具有抗洗能力，顯示為不可回復性的作用 。這可能是受器的親核基 (如-SH)可以和la/lb 的α，β- 不飽和羰基進行 Michael 式的反應。與U-50，488(K , =15nM)比較，la/lb 對Kappa 受器的親和力明顯地減弱 。這可能是la/lb 的butyrolactone 是接在環己烷環(cyclohexane ring)的第 5位置 ，而具有比U-50,488較好親和力的U-62,066(K , =6.7nM)，其 spiroterahydrofuran 則接在第4 位置。這種差異可由(±)-trans-3,4-di-chloro-N-methyl-N-［8-(l-py- rrolidinyl)-l,4-dioxaspiro［4,5］dec-7-yl］benzene acetamide(7) 和(±)-tr- ans-3,4-dichloro-N-methyl-N-［7-(1-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspiro［4,5］dec- 8-yl］benzene acetamide(8)的藥理試驗數據得到印證。化合物7 具有和 la/lb相同 的位置結構，其Kappa 親和力和選擇性(K , =180nM;K ,μ/K , =30)亦與la/lb 相近 ；而8 具有和U-62,066相同的位置結構，則顯示更好的Kappa 親力和選擇性(K , =2n M;K ,μ/K ,μ =383) 。 (±)-(1α,2β,5ζ)-3,4-Dichloro-N-methyl-N-［2-(1-pyrrolidinyl)-5-methylf- uranido-cyclohexyl］benzene acetamide(2)亦已被合成出，此化合物是在U-50,488 的結構上接另一種烷化基，亦即methylfuranido基。從受器親和力試驗的結果顯示， 化合物 2不再具有顯著的類阿片受器的親和力 (K , =8580nM,K , =5140nM)。其失去 受器親和力的原因可能與methylfuramido基的立體效應造成不適合與受器結合有關。 確認 la/lb不會對mu或delta 受器行烷化作用的試驗已在進行中。我們希望化合物la 或lb，或尚待合成之相關化合物，能成為可用來標示和分離Kappa 受器的有效工具。