Síntesi estereoselectiva de nucleòsids bicíclics i ramificats

• Main Author: Molas Porqueras, Maria Pineda
• Other Authors: Castillón Miranda, Sergio
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Catalan
• Published: Universitat Rovira i Virgili 2002
• Subjects: propargilsulfona; patogènesi viral; síntesi estereoselectiva; nucleòsid bicíclic; inmunoterapèutica; 543
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/8984; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:68800244

Nucleosides analogues have become an important class of agents for both viral and cancer chemotherapy. Bicyclic nucleosides have restricted conformational mobility, and have been widely used in the synthesis of new oligonucleotides. In this Ph D we've developed a new synthetic strategy for the synthesis of new bicyclic nucleosides by using glucose as starting material. Our synthesis is based in the obtention of a bicyclocarbohydrate through the transformation of a cyclic sulphite by treatment in basic media. The coupling of the bicyclic carbohydrate with the nitrogenated base has been accomplished using Niedballa and Vorbrüggen conditions. Bicyclic analogues of ddC and ddA have been obtained with good yields after conventional transformations. Conformational analyses of these compounds have been done with different experimental procedures and applying PSEUROT program. In vitro essays of our compounds gave no biological activity.Some branched nucleosides are effective against different kinds of viruses and bacterias. Particularly, some natural psiconucleosides are potent antibiotics and/or antitumoral drugs. In our research, we've been interested in the obtention of new nucleosides branched at the anomeric position, using mannitol or glycidol as starting materials. The key step of this synthesis was the obtention of the tetrahydrofuran unit through the cyclization of an alquenpoliol induced by iodine electrophiles. This compound has been transformed into an exoglycal by the treatment in basic media. The activation of the exocyclic double bond with a fluorine or an iodine electrophile followed by the nucleophilic attack of a nitrogenated base have led to the desired 1'-fluoromethyl and 1'-iodomethyl-nucleosides.2',3'-dideoxynucleosides are generally unstable because of the hydrolitic cleavage of the glycosidic bond. Isonucleosides are synthetic nucleosides with the nitrogenated base anchored at position 2' or 3', and are stable from the hydrolitic cleavage. In this Ph D, we've synthesized a new class of 2'-iso-2'-branched-nucleosides. The obtention of these compounds was planned through the activation of an exocyclic double bond with an electrophile, followed by the nucleophilic attack of a nitrogenated base. The tetrahydrofuran ring has been prepared through a radical cyclization of a propargyltioether or a propargylsulfone. === Les infeccions d'origen víric constitueixen actualment una causa molt important de malaltia i de mortalitat en tot el mon. Des de finals del segle XIX la vacunació ha constituït la primera resposta terepèutica eficaç contra la patogènesi viral, havent repotat nombrosos èxits en el tractament de diverses malalties. Actualment però, aquesta aproximació immunoterapèutica es veu limitada, fet que ha propiciat el desenvolupament de nous fàrmacs d'origen sintètic per a tractar aquest tipus de malalties. En aquest sentit, els anàlegs de nucleòsids ocupen un lloc preponderant en la llista de molècules aprovades per a ser utilitzades en clínica humana. En concret, aquests productes s'empren en el tractament de malaties com la SIDA i en diferents tipus de càncers i tumors.Els nucleòsids bicíclics tenen mobilitat conformacional restringida, i han estat àmpliament utilitzats en la síntesi de nous oligonucleòtids. En aquesta Tesi Doctoral s'ha desenvolupat una estratègia de síntesi de nous nucleòsids bicíclics, emprant la glucosa com a producte de partida. L'estratègia sintètica emprada transcorre a través d'un sulfit cíclic que condueix eficaçment a l'obtenció del biciclocarbohidrat mitjançant un tractament en medi bàsic. L'acoblament del carbohidrat bicíclic amb les diferents bases nitrogenades s'ha portat a terme emprant les condicions de Niedballa i Vorbrüggen, obtenint-se eficaçment els nucleòsids bicíclics anàlegs del ddC i del ddA després d'una sèrie de transformacions sintètiques convencionals. L'estudi conformacional dels compostos obtinguts s'ha realitzat emprant diferents tècniques experimentals i programes de càlcul. Els compostos preparats no han mostrat activitat inhibitòria contra els virus HIV i HBV en els assajos realitzats in vitro.Alguns nucleòsids que incorporen ramificacions en diferents posicions de l'anell de carbohirat han resultat ser eficaços contra diferents virus i bacteris. En aquest sentit, hem realitzat la síntesi de nous nucleòsids ramificats en posició anomèrica emprant el glicidol o el manitol com a productes de partida. L'etapa clau d'aquesta síntesi consisteix en l'obtenció de la unitat de tetrahidrofurà mitjançant una reacció de ciclació d'un alquenpoliol induïda per electròfils de iode. Aquest compost s'ha transformat en un exoglical mitjançant un tractament en medi bàsic. L'activació del glical exocíclic amb un reactiu electròfil de iode o fluor seguida de l'atac nucleòfil d'una base nitrogenada ha permès d'obtenir eficaçment l'1'-fluorometil i l'1'-iodometilnucleòsid d'interés.Els 2',3'-didesoxinucleòsids solen ser inestables front a la ruptura hidrolítica de l'enllaç glicosídic. Per tal de solventar aquesta deficiència s'ha desenvolupat la síntesi dels isonucleòsids, en els quals la base nitrogenada està ancorada als carbonis 2' o 3', mentres que es manté la relació cis amb el grup hidroximetil. Tenint en compte aquests antecedents, s'ha realitzat la síntesi de nous 2'-isonucleòsids ramificats en la posició 2'. L'obtenció d'aquests compostos s'ha plantejat a partir de l'activació d'un doble enllaç exocíclic amb un reactiu electròfil i posterior atac nucleòfil d'una base nitrogenada. L'anell de tetrahidrofurà s'ha preparat mitjançant una reacció de ciclació radicalària reductiva a partir d'un propargiltioéter o bé d'una propargilsulfona. === Las infecciones de origen vírico constituyen actualmente una causa muy importante de enfermedad y mortalidad en todo el mundo. Desde finales del siglo XIX la vacunación ha constituído la primera respuesta terapéutica eficaz contra la patogénesis viral, habiendo reportado numerosos éxitos en el tratamiento de numerosas enfermedades. Actualmente, esta aproximación inmunoterapéutica se ve limitada, hecho que ha propiciado el desarrollo de nuevos fármacos de origen sintético para tratar estas enfermedades. En este sentido, los análogos de nucleósidos ocupan un lugar preponderante en la lista de moléculas aprobadas para ser utilizadas en clínica humana. En concreto, estos productos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el SIDA y en diferentes tipos de cáncer y de tumores.Los nucleósidos bicíclicos tienen movilidad conformacional restringida, y han sido ampliamente utilizados en la síntesis de nuevos oligonucleótidos. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado una estrategia de síntesis de nuevos nucleósidos bicíclicos, utilizando la glucosa como producto de partida. La estrategia sintética utilizada transcurre a través de un sulfito cíclico que conduce eficazmente a la obtención del biciclocarbohidrato mediante un tratamiento en medio básico. El acoplamiento del carbohidrato bicíclico con las diferentes bases nitrogenadas se ha llevado a cabo empleando las condiciones de Niedballa y Vorbrügen, obteniéndose eficazmente los nucleósidos bicíclicos análogos del ddC y del ddA después de una serie de transformaciones convencionales. El estudio conformacional de los compuestos obtenidos se ha realizado empleando diferentes técnicas experimentales y programas de cálculo. Los ensayos in vitro realizados a partir de estos compuestos han demostrado que no poseen actividad biológica.Algunos nucleósidos que incorporan ramificaciones en diferentes posiciones del anillo de carbohidrato han resultado ser eficaces contra diferentes virus y bacterias. En este sentido, hemos realizado la síntesis de nuevos nucleósidos ramificados en posición anomérica empleando el glicidol o el manitol como productos de partida. La etapa clave de esta síntesis consiste en la obtención de la unidad de tetrahidrofurano mediante una reacción de ciclación de un alquenpoliol inducida por electrófilos de yodo. Este compuesto se ha transformado en un exoglical mediante un tratamiento en medio básico. La activación del glical exocíclico con un reactivo electrófilo de yodo o de fluor seguida del ataque nucleófilo de una base nitrogenada ha permitido obtener eficazmente los 1'-yodometil y 1'-fluorometilnucleósidos de interés.Los 2',3'-didesoxinucleósidos suelen ser inestables frente a la ruptura hidrolítica del enlace glicosídico. Con el fin de solventar esta deficiencia se ha desarrollado la síntesis de isonucleósidos, en los cuales la base nitrogenada está anclada a los carbonos 2' o 3' mientras que se mantiene la relación cis con el grupo hidroximetilo. Teniendo en cuenta estos antecedentes, se ha realizado la síntesis de nuevos 2'-isonucleósidos ramificados en la posición 2'. La obtención de estos compuestos se ha planteado a partir de la activación de un doble enlace exocíclico con un reactivo electrófilo y posterior ataque nucleófilo de una base nitrogenada. El anillo de tetrahidrofurano se ha preparado mediante una reacción de ciclación radicalaria reductiva a partir de un propargiltioéter o bien de una propargilsulfona.