Contribució del receptor domini discoidina 1 (ddr1) en el procés de mielinització. Aplicació de diferents models experimentals

• Main Author: Tomàs Roig, Jordi
• Other Authors: Vilella Cuadrada, Elisabet
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Catalan
• Published: Universitat Rovira i Virgili 2010
• Subjects: DDR1 I MIELINA; 57; 576; 577; 616.8
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/8887; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788469388518

S'ha demostrat que la mielina està alterada en el cervell de pacients amb esquizofrènia. El gen domini discoidina 1 (DDR1), que s'expressa en mielina, s'ha trobat associat a esquizofrènia. Ambdues troballes fetes al grup de recerca on he desenvolupat el treball de tesi doctoral.· Contribucions i coneixements nous que aporta la tesiEn síntesi podem afirmar que DDR1 és clau en el procés de mielinització. Una regulació a la baixa d'aquest gen podria estar associat a malalties de mielina.Estudi1.Caracterització conductual durant el segon període de remielinització de ratolins tractats amb cuprizona al 0.2% durant 6 setmanes.-Pèrdua de la compactació i síntesi de la mielina en el procés de desmielinització.-Increment de la compactació i síntesi de la mielina durant el pic de remielinització.1. Alteracions estructurals dels mitocondris pel tractament de la cuprizona.2. Alteracions en el comportament.a. Període d'exposició a la cuprizona: menor activitat del SNC, deteriorament de les funcions motores i menys ansietat.b. Període de recuperació: major activitat del SNC, deteriorament de les funcions motores, menys ansietat i una menor activitat exploratòria. Estudi 2. Estudi 2. Caracterització conductal i estructural de la mielina en el ratolí deficient per DDR1 i estudi de la seva capacitat de remielinització. D'aquest estudi es desprenen els següents resultats:1. Alteracions en l'àrea, la densitat de l'axó i el gruix de la beina de mielina.2. Disminució del potencial remielinitzador.Alteracions en el comportament: disfuncions motores, hiporeactivitat del SNC, increment de l'ansietat i de l'activitat exploratòria. Els efectes de la cuprizona accentuen el comportament ansiós d'aquests animals.Estudi 3. El receptor domini discoidina 1 es troba sobre expressat durant la diferenciació de la línia cel·lular oligodendroglial HOG16.-Augment de l'expressió del gen DDR1 paral·lel a l'augment de gens de la mielina.· Metodologia emprada i conclusions més rellevantsLa present tesi doctoral es centra en dos models per aprofundir en el coneixement del paper de DDR1 en la mielina. Per una banda s'ha estudiat l'expressió de DDR1 en línies cel·lulars oligodendroglials sotmeses a diferenciació. Per altra banda s'ha caracteritzat tant histològicament com funcionalment el ratolí deficient en DDR1. El treball es divideix en tres estudis.Estudi 1. Caracterització conductual durant el segon període de remielinització de ratolins tractats amb cuprizona al 0.2% durant 6 setmanes. Desenvolupat a la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut. Estudi descriptiu dels canvis ultraestructurals i de comportament dels ratolins alimentats amb una dieta 0.2% v/v de cuprizona durant 6 setmanes.Estudi 2. Caracterització conductal i estructural de la mielina en el ratolí deficient per DDR1 i estudi de la seva capacitat de remielinització. Desenvolupat a la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i a la Universitat de Toronto, Canadà. Estudi descriptiu del ratolí deficient en DDR1 i resposta a la demielinització per tractament amb cuprizona Estudi 3. El receptor domini discoidina 1 es troba sobre expressat durant la diferenciació de la línia cel·lular oligodendroglial HOG16. Desenvolupat a la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut. Estudi in vitro de diferenciació del llinatge cel·lular oligodendroglial HOG16.· Resultats tangibles de la investigació: llibres, articles, comunicacions a congressos,...1. Franco-Pons N, Tomàs J, Roig B, Auladell C, Martorell L, Vilella E. Discoidin domain receptor 1, a tyrosine kinase receptor, is upregulated in an experimental model of remyelination and during oligodendrocyte differentiation in vitro. J Mol Neurosci. 2009 May;38(1):2-11. Epub 2008 Oct 4. PubMed PMID: 18836851. 2. Tomas-Roig J, Torrente M, Roig B, Moyano S, Vogel W, Colomina T, Vilella E. Brain deficits and impaired experimentally-induced remyelination in disocidin domain receptor 1 null mice. Enviat per a la seva publicació. * Estades de la persona que es doctora a altres grups de recercaL'estudi del model de desmielielinització i remielinització induït per cuprizona al 0.2% en ratolins deficients pel gen DDR1 ha tingut lloc amb la col·laboració i participació del doctorant en el grup de recerca encapçalat pel Dr. Wolfgang F. Vogel (Universitat de Toronto, Canadà) * Altres comentaris Participació en articles relacionats:Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Tomàs J, Vogel WF, Vilella E. Expressionof the tyrosine kinase discoidin domain receptor 1 (DDR1) in human centralnervous system myelin. Brain Res. 2010 Apr 6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 20380825. === We have demonstrated that myelin is deteriorated in schizophrenic patients. Discoidin domain 1 gene (DDR1) is expressed in myelin and it's also associated with schizophrenia. Both findings were made by our research group.· Contributions and knowledge provided by the thesisIn summary we can say that DDR1 is a key process of myelinazation. A down regulation of this gene might be associated with diseases of myelin.Study 1. It has been described a loss of myelin compaction and synthesis during the demyelination process. It has carried out an increase of compaction and synthesis of myelin during remielinization peak.1. Structural alterations of mitochondria for the treatment of cuprizona.2. Alterations in behavior.a. Period of exposure to cuprizone: less activity of the CNS, impairment function motor and less anxiety.b. Recovery period: increased activity of the CNS, impaired motor functions, less anxiety and less exploratory activity.3. mRNA analysis have showed an increase of DDR1 expression during the remyelinization peak in parallel to another myelin gene.Study 2. From this study derived the following results:1. Alterations in the area, the density of the axon and the thickness of the myelin sheath.2. Decrease of the remyelinization potential. Alterations in behaviour: motor dysfunctions, hiporeactivity of the CNS, increase of anxiety and exploratory activity. Cuprizone accentuates the effects of anxious behaviour of these animals.Study 3.We described an increased expression of DDR1gene parallel to myelin genes.· Methodology used and most important conclusions This thesis focuses on two models to improve our knowledge of the role of DDR1 in myelinization. On one hand we have studied the expression of DDR1 in oligodendroglial cell lines undergoing differentiation. On the other hand has been characterized both histologically and functionally DDR1deficient mouse. The work was divided into three studies. Study 1. Behavioural features and ultrastructural myelin characterization during the second remyelinization period in those mice treated with cuprizone 0.2% for 6 weeks. It has been developed at the Faculty of Medicine and Health Sciences (Reus, Spain). Study 2. Behavioural characterization and myelin structure in knock-out mice for DDR1 and study its ability to carry out the remyelinization. It has been developed at the Faculty of Medicine and Health Sciences (Reus, Spain) and at the University of Toronto (Toronto, Canada). Descriptive study of DDR1 knock-out mice and their response to cuprizone treatment. Study 3. The discoidin domain receptor 1 is expressed during differentiation of the oligodendroglial cell line HOG16. It has been developed at the Faculty of Medicine and Health Sciences. In vitro study to evaluate changes in mRNA expression and changes in cells morphology. · Published papers:1. Franco-Pons N, Tomàs J, Roig B, Auladell C, Martorell L, Vilella E. Discoidin domain receptor 1, a tyrosine kinase receptor, is upregulated in an experimental model of remyelination and during oligodendrocyte differentiation in vitro. J Mol Neurosci. 2009 May;38(1):2-11. Epub 2008 Oct 4. PubMed PMID: 18836851. 2. Tomas-Roig J, Torrente M, Roig B, Moyano S, Vogel W, Colomina T, Vilella E. Brain deficits and impaired experimentally-induced remyelination in disocidin domain receptor 1 null mice. Submitted for its publication.· Stays in other countriesThe study of demyelinization and remyelinization model induced by cuprizone 0.2% on knock-out DDR1 mice has taken place with the collaboration and participation of the PhD student in the research group led by Dr. Wolfgang F. Vogel (University of Toronto, Canada). · Other commentsParticipation in related papers:Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Tomàs J, Vogel WF, Vilella E. Expression of the tyrosine kinase discoidin domain receptor 1 (DDR1) in human central nervous system myelin. Brain Res. 2010 Apr 6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 20380825.