Nuevas aplicaciones del cloral en la síntesis de compuestos heterocíclicos nitrogenados

• Main Author: Alarcón Belmonte, Enrique
• Other Authors: Universidad de Murcia. Departamento de Química Orgánica
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Spanish
• Published: Universidad de Murcia 2015
• Subjects: Ciencias; 547 - Química orgánica
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/310419

Se han desarrollado nuevos métodos de síntesis para varias clases de compuestos heterocíclicos nitrogenados partiendo de derivados del cloral: pirimidinas, imidazo[1,5-b]pirazoles, imidazo[1,5-b][1,2,4]triazoles, 1,2,4-triazinas y 1,2,4-triazoles. Se efectuaron reacciones entre cloral y acetofenonas que dieron lugar a cloralacetofenonas con elevados rendimientos, las cuales fueron eficazmente deshidratadas para dar 2,2,2-tricloroetilidenacetofenonas, que se hicieron reaccionar con benzamidinas para dar nuevas 2,6-diaril-6-hidroxi-4-triclorometil-1,4,5,6-tetrahidropirimidinas con rendimientos prácticamente cuantitativos. Estos compuestos fueron deshidratados eficazmente, obteniéndose 2,4-diaril-6-triclorometil-1,6-dihidro-pirimidinas, sustancias previamente desconocidas, que se encontraron capaces de aromatizar, vía eliminación de cloroformo, para dar 2,4-diarilpirimidinas con elevados rendimientos. La principal ventaja de este procedimiento radica en que permite eludir la deshidrogenación oxidativa de dihidropirimidinas intermedias. Adicionalmente, este método preparativo puede adaptarse a un protocolo “one-pot”. Las estructuras moleculares de (4RS,6RS)-6-(4-clorofenil)-2-fenil-6-hidroxi-4-triclorometil-1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-fenil-4-(4-nitrofenil)-6-triclorometil-1,6-dihidropirimidina y 4-(2-naftil)-2-(3-nitrofenil)pirimidina fueron determinadas mediante cristalografía de rayos X. Se ha conseguido la primera síntesis de 5-aril-2-hidroxi-4,5-dihidroimidazo[1,5-b]pirazol-6-onas. La reacción de 4,4,4-triclorocrotonato de etilo con hidracina proporcionó un intermedio clave, 5-triclorometil-3-pirazolidona (87%), compuesto previamente desconocido cuyas reacciones con arilisocianatos proporcionaron 1-arilaminocarbonil-5-triclorometil-3-pirazolidonas (71-88%), que fueron transformadas en 1-arilaminocarbonil-5-diclorometil-3-pirazolidonas (80-91%) mediante reducción electroquímica. Estos compuestos dieron lugar a los productos finales (62-80%) bajo condiciones fuertemente básicas. La estructura molecular de 5-fenil-2-hidroxi-4,5-dihidroimidazo[1,5-b]pirazol-6-ona fue determinada mediante cristalografía de rayos X. Mediante una modificación de este método preparativo se consiguió la primera síntesis de 2-aril-6-(4-toluenosulfonil)-6,7-dihidroimidazo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-onas con rendimientos moderados. La estructura molecular de un miembro de esta nueva familia de compuestos, 2-(4-clorofenil)-6-(4-toluenosulfonil)-6,7-dihidroimidazo[1,5-b]-[1,2,4]triazol-5-ona, fue determinada mediante cristalografía de rayos X. El tratamiento de 3-aril-5-diclorometil-∆2-1,2,4-triazolinas (preparadas a partir de cloralamidas) con una base fuerte o una base débil derivó en procesos químicos radicalmente diferentes. Las reacciones con terc-butóxido potásico fueron rápidas, llevando a 3-aril-1,2,4-triazinas (71-82%), siendo la primera observación de una transformación directa triazolina-triazina. Sin embargo, las reacciones con trietilamina fueron mucho más lentas, proporcionando nuevos 3-aril-5-diclorometil-1-(5-aril-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-1,2,4-triazoles (61-72%). La estructura molecular de 5-diclorometil-3-fenil-1-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-1,2,4-triazol fue determinada mediante cristalografía de rayos X. Se efectuaron estudios teóricos, basados en métodos de funcional densidad (DFT), de los mecanismos de reacción implicados en la síntesis de imidazopirazoles, triazinas y triazoles. === New synthetic methods for several classes of nitrogen-containing heterocyclic compounds including pyrimidines, imidazo[1,5-b]pyrazoles, imidazo[1,5-b][1,2,4]-triazoles, 1,2,4-triazines, and 1,2,4-triazoles have been developed starting from chloral derivatives. High yield reactions between chloral and acetophenones were carried out leading to chloralacetophenones, which were dehydrated effectively to give 2,2,2-trichloroethylideneacetophenones, that reacted with benzamidines leading to novel 2,6-diaryl-6-hydroxy-4-trichloromethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidines in near quantitative yields. These compounds were efficiently dehydrated to obtain previously unknown 2,4-diaryl-6-trichloromethyl-1,6-dihydropyrimidines, which were found able to undergo aromatization via chloroform elimination to yield 2,4-diarylpyrimidines in high yields. A main improvement of this procedure lies in circumventing the oxidative dehydrogenation of dihydropyrimidine intermediates. This preparative process could also be adapted to a one-pot protocol. Molecular structures of (4RS,6RS)-6-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-4-trichloromethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine, 2-phenyl-4-(4-nitrophenyl)-6-trichloromethyl-1,6-dihydro-pyrimidine, and 4-(2-naphthyl)-2-(3-nitrophenyl)pyrimidine were determined by X-ray crystallography. The first synthesis of 5-aryl-2-hydroxy-4,5-dihydroimidazo[1,5-b]pyrazol-6-ones was achieved. Ethyl 4,4,4,-trichlorocrotonate and hydrazine reacted to provide a previously unknown key synthetic intermediate, 5-trichloromethyl-3-pyrazolidone (87%), whose reactions with aryl isocyanates gave 1-arylaminocarbonyl-5-trichloromethyl-3-pyrazolidones (71-88%), which were converted to 1-aryl-aminocarbonyl-5-dichloromethyl-3-pyrazolidones (80-91%) by electrochemical reduction. These compounds led to the targeted products (62-80%) under strong basic conditions. The molecular structure of 5-phenyl-2-hydroxy-4,5-dihydroimidazo[1,5-b]-pyrazol-6-one was determined by X-ray crystallography. A successful modification of this preparative method allowed the first synthesis of 2-aryl-6-(4-toluenesulphonyl)-6,7-dihydroimidazo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-ones in moderate yields. The molecular structure of a member of this new family of compounds, 2-(4-chlorophenyl)-6-(4-toluenesulphonyl)-6,7-dihydroimidazo[1,5-b][1,2,4]-triazol-5-one, was determined by X-ray crystallography. 3-Aryl-5-dicloromethyl-∆2-1,2,4-triazolines, prepared from chloralamides, were treated with either a strong base or a weak base undergoing completely different chemical processes. Fast reactions occurred with potassium tert-butoxide yielding 3-aryl-1,2,4-triazines (71-82%), it being the first time that a direct triazoline-triazine transformation was observed. However, reactions with triethylamine were observed to be much lower, leading to novel 3-aryl-5-dichloromethyl-1-(5-aryl-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1,2,4-triazoles (61-72%). The molecular structure of 5-dichloromethyl-3-phenyl-1-(5-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1,2,4-triazol was determined by X-ray crystallography. Theoretical studies based on density functional theory (DFT) have been carried out on the reaction pathways leading to imidazopyrazoles, triazines and triazoles.