Síntesi de nous catalitzadors per a reaccions d'organocatàlisi

• Main Author: García-Delgado Banchs, Noemí
• Other Authors: Verdaguer i Espaulella, Xavier
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Catalan
• Published: Universitat de Barcelona 2007
• Subjects: Organocatàlisi; Reaccions estereoselectives; Catàlisi asimètrica; Ciències Experimentals i Matemàtiques; 547
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/2812; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788469124260

INTRODUCCIÓ:Un dels camps que recentment han experimentat un desenvolupament més intens en química orgànica és la catàlisi asimètrica. Dins de la catàlisi asimètrica, una de les àrees més estudiades en el nostre grup de recerca ha estat el desenvolupament de lligands per a diverses reaccions estereoselectives. En la present tesi es va voler ampliar l'ús de 1,2-aminoalcohols com a building blocks per a noves aplicacions i per això, es va requerir primer una síntesi eficient. Un cop optimitzada aquesta síntesi es procedí a l'estudi d'aquestes molècules com a nous catalitzadors per a reaccions d'organocatàlisi.SÍNTESI DE β-AMINO ALCOHOLS: El primer pas d'aquesta síntesi és l'obertura totalment regio- i estereoselectiva emprant al·lilamina com a equivalent sintètic de l'amoníac, seguit per una desprotecció senzilla i barata amb Pd/C. Aquestes metodologia és molt senzilla, molt convenient per a la preparació de 2-amino-2-aril-1,1-difeniletanols. Normalment, la síntesi d'epòxids es fa mitjançant la reacció de Jacobsen. Degut a que aquesta reacció empra un catalitzador organometàl·lic, un dels nostres interessos va ser evitar l'ús de qualsevol metall. Vam realitzar llavors la síntesi d'epòxids mitjançant la reacció de Mitsunobu intramolecular de 1,2-diols. En començar a optimitzar la ciclodeshidratació del 1,1,2-trifenildiol amb DIAD i diferents fosfines, ens vam adonar que l'enantioselectivitat del procés depenia de la fosfina emprada. Aquests resultats preliminars ens van sorprendre i van ser el motiu de començar l'estudi de la generalitat del procés depenent de les fosfines i diferents diols per així poder proposar un nou mecanisme alternatiu de la reacció. APLICACIÓ DELS BETA-AMINOALCOHOLS: ORGANOCATÀLISI: Fins els darrers anys els catalitzadors emprats per a la síntesi de nous compostos orgànics estaven basats en metalls de transició o enzims. Recentment, ha aparegut una tercera aproximació anomenada organocatàlisi. Aquest tipus de nova catàlisi empra molècules purament orgàniques i no és necessari l'ús de metalls. A més a més, aquests catalitzadors han demostrat ser robustos, barats i molt atractius per a la preparació de compostos que no toleren contaminació amb metalls (ex.fàrmacs).Vista la importància de l'organocatàlisi en el camp de la catàlsisi enantioselectiva, vàrem proposar-nos el trobar aplicacions dels nostres aminoalcohols o derivats com a nous organocatàlitzadors. Una de les estructures bàsiques dels organocatalitzadors presents a la literatura és una amina secundària en un anell de 5 baules (ex. prolina, oxazolidinones). En base a això, vam pensar en oxazolidines derivades dels nostres aminoalcohols com a nous organocatalitzadors. Per assajar els nostres nous compostos s'emprà la reacció de Michael organocatalítica. En tots els casos es van obtenir bons rendiments i ee's entre bons i moderats però, desafortunadament, els catalitzadors resultaren ser relativament poc estables. Per aquest motiu, es va decidir proseguir amb catalitzadors basats en derivats de prolina.Primerament es van sintetitzar nous catalitzadors derivats d'un precursor del Ramipril (medicament per al tractament d'atacs de cor) i posteriorment es varen assajar en la reacció de alfa-aminació. Per monitoritzar les reaccions es realitzaren estudis cinètics emprant un aparell de FT-IR in situ, i d'aquesta manera, poder comparar l'efecte de l'estructura del catalitzador en la reacció.Es va poder comprovar que les reaccions en tots els casos presenten un comportament autoinductiu i s'han proposat els mecanismes i estats de transició mediats pels nous catalitzadors.APLICACIÓ DE 1,2-DIOLS: ORGANOCATÀLISI BASADA EN INTERACCIONS D'ENLLAÇ D'H:Paral·lelament es va decidir reaccions organocatalítiques basades en enllaç d'hidrogen mediades amb els diols obtinguts prèviament per a la síntesi d'epòxids.Primerament es va estudiar la capacitat d'interacció dels nostres diols amb diamines ja que, segons la literatura, és una característica molt important d'aquest tipus de compostos. Les constants de complexació es van obtenir per valoracions tant per RMN com per calorimetria.Un cop obtinguts aquests resultats, es va emprar el complex més fort per a la reacció de d'hetero-Diels-Alder. En el nostre cas, els complexos són actius però els productes obtinguts vàren ser racèmics. === "SYNTHESIS OF NEW CATALISTS FOR ORGANOCATALYTIC REACTIONS"INTRODUCTION:One of our group areas is the development of chiral amino alcohols for different transformations. To extend the use of congested 1,2-amino alcohols as a common building block for other applications (such as organocatalysis), first an efficient synthesis of this structures was required.SYNTHESIS OF β-AMINO ALCOHOLS: A complete regio- and stereoselective ring-opening reaction was achieved by using allylamine as an ammonia equivalent followed by an easy and cheap deprotection with Pd/C and CH3SO3H. Usually, we have synthesized the epoxides by using the Jacobsen epoxidation. One of our aims was to avoid the use of any metal to make the process "greener" so we decided to use the intramolecular Mitsunobu reaction of 1,2-diols. When we tested the cyclodehydratation we realized that, depending on the phosphine used, opposite enantiomers of the epoxide were obtained.These results surprised us and made us to study the scope and propose an alternative mechanism in the reaction. AMINO ALCOHOLS APPLICATION:ORGANOCATALYSIS:Until the last years the catalysts employed for enantioselective synthesis of organic compounds were transition metal complexes and enzymes. But recently, between these two approaches, a third one has emerged - organocatalysis. This kind of new catalysis use purely "organic" molecules and no metals are required which make them attractive for the preparation of compounds that do not tolerate metal contamination, e.g. pharmaceutical products.We wanted to find applications of our amino alcohols or derivatives in organocatalytic reactions. Based in the literature, we thought that oxazolidines derived from aminoalcohols could be valid derivatives. Once they were synthesized, the Michael reaction was chosen as a test for our new oxazolidines. Good yields and good to moderate ee's were obtained in most cases but, unfortunately, these catalysts have a low stability so we decided to start studying organocatalytic reactions based on proline derivatives.A precursor of Ramipril was used to obtain two new catalysts. These new catalysts were tested in the α-amination reaction. Kinetic studies have been done with an in situ FT-IR apparatus to compare the different structures and to propose the mechanisms with our new catalysts. 1,2-DIOLS APPLICATION: H-BOND BASED ORGANOCATALYSIS:Simultaneously, we decided to try our diols as H-bond based organocatalysts. But, first of all, we studied the interaction of our diols with different diamines. The bonding constants values (Kb) were obtained by NMR and calorimetric studies. With these results in hand, we decided to use the strongest complexes in the Diels-Alder reaction. In our case the catalysts were active, but the obtained products were racemic.