Influència de les variants genètiques de la COMT i el DAT en l'activació cerebral i en el processament cognitiu i emocional

• Main Author: Caldú i Ferrús, Xavier
• Other Authors: Vendrell Gómez, Pere
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Catalan
• Published: Universitat de Barcelona 2007
• Subjects: Disfuncions cerebrals; Dopamina; Catecolamines; Sistema nerviós central; Ciències de la Salut; 616.89
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/2703; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788469115183

D'entre totes les catecolamines, la dopamina és la més important del sistema nerviós central, on regula funcions com la conducta motora, les emocions i la cognició. Donada la implicació del sistema dopaminèrgic en diverses disfuncions cerebrals, com ara l'esquizofrènia, la malaltia de Parkinson o el trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat, l'estudi d'aquest sistema ha esdevingut de gran importància. Els dos mecanismes més importants de terminació de l'activitat dopaminèrgica a nivell sinàptic són la recaptació mitjançant el transportador de la dopamina (DAT) i la degradació a través de la catecol-o-metiltransferasa (COMT). El gen del DAT presenta un polimorfisme consistent en un número variable de repeticions en tàndem (VNTR) de 40 parells de bases (bp). Aquest polimorfisme es troba en una regió no codificant del gen i, per tant, no està associat a mutacions en la seqüència d'aminoàcids de la proteïna, però sí s'han observat diferències en la disponibilitat de la proteïna associades al VNTR. Tot i que els estudis in vivo han estat poc concloents, els estudis in vitro suggereixen una major expressió de la proteïna associada a l'al·lel de 10 repeticions, la qual conduiria a menors nivells de dopamina sinàptica. La COMT és un enzim que pot catalitzar la metilació de petites molècules com fàrmacs, hormones i neurotransmissors o de macromolècules com les proteïnes, l'ARN o l'ADN. El gen de la COMT mostra un polimorfisme funcional causat per la transició d'una guanina a una adenina que suposa un canvi de l'aminoàcid valina per l'aminoàcid metionina al codó 108/158, depenent de si la forma de l'enzim codificada és la citosòlica (codó 108) o la membranal (codó 158). L'enzim que conté l'aminoàcid metionina és termolàbil a 37 ºC, mentre que l'enzim que conté l'aminoàcid valina mostra major estabilitat a temperatures entre els 37 i els 56 ºC. La major estabilitat comporta uns majors nivells d'activitat enzimàtica i, en conseqüència, una menor disponibilitat dopaminèrgica a nivell sinàptic. En els dos estudis que formen aquesta tesi vàrem avaluar l'efecte de les variants genètiques de la COMT i del DAT sobre l'activació cerebral relacionada amb la memòria de treball i el processament d'emocions, així com el seu impacte sobre les funcions cognitives prefrontals. A tal efecte, es va estudiar, mitjançant la tècnica de ressonància magnètica funcional (RMf) i l'administració de proves prefrontals, una mostra de subjectes sans dels quals s'havien obtingut prèviament el genotip per als polimorfismes Val108/158 Met de la COMT i 40 bp VNTR del DAT. Les anàlisis van mostrar una relació entre el genotip de la COMT i l'execució en el Wisconsin Card Sorting Tests (WCST). Concretament, el nombre d'al·lels Val estava relacionat amb un pitjor rendiment en aquest test, reflectit pel major nombre d'errors perseveratius. Pel que fa al genotip del DAT, es va observar un efecte sobre la variable temps de reacció del Continuous Performance Test (CPT). Els subjectes homozigots per a l'al·lel de 9 repeticions van ser els que van mostrar els temps de reacció més elevats, mentre que els subjectes homozigots per a l'al·lel de 10 repeticions van mostrar els temps de reacció més baixos. Tots dos genotips es van relacionar amb el nombre d'errors de comissió en el CPT. El nombre d'al·lels Val de la COMT i el nombre d'al·lels de 10 repeticions del DAT estaven relacionats amb un major nombre d'errors de comissió. Pel que fa a les dades de RMf no es va observar cap efecte dels genotips de la COMT i del DAT independentment, però sí un efecte additiu dels dos genotips sobre l'activació cerebral a la circumvolució frontal mitja (BA 9) durant la realització de l'N-back. Durant el processament d'emocions es va observar un efecte principal del genotip de la COMT en l'activació de l'amígdala dreta. Anàlisis posteriors van revelar una major activació de l'amígdala dreta en els subjectes homozigots per a l'al·lel Met en relació als portadors de l'al·lel Val. Els nostres resultats mostren, per tant, que les variacions genètiques que afecten la transmissió dopaminèrgica tenen un impacte sobre la fisiologia cerebral i sobre el rendiment cognitiu.