Estratègies de simplificació del tractament antiretroviral en diferents estadiatges de la infecció pel VIH-1

• Main Author: Bonjoch i Badia, Anna
• Other Authors: Negredo Puigmal, Eugènia
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Catalan
• Published: Universitat Autònoma de Barcelona 2009
• Subjects: VIH; Targa; Simplificació; Ciències de la Salut; 616
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/4547; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788469272251

La generalització del tractament antiretroviral de gran activitat (TARGA) va canviar profundament la perspectiva de la infecció pel VIH-1. Amb la incorporació de nous agents terapèutics es va fer possible el control de la replicació viral, el que va repercutir en un allargament en la perspectiva vital dels pacients infectats pel VIH-1. Com a conseqüència el mantenir una bona adherència al tractament va esdevenir de vital importància, així com l'establiment de pautes de tractament que fossin el suficientment senzilles per a ser portades a terme de manera continuada. La tesi s'ha estructurat en tres grans escenaris: pacients amb experiència antiretroviral limitada; pacients en fracàs virològic i sense possibilitats de dissenyar una pauta supressora; pacients que han aconseguit el control de la replicació viral, però amb una llarga experiència antiretroviral i sota una pauta de que conté enfuvirtida. En els primer dels articles, la diana poblacional foren pacients sota el seu primer TARGA, sense antecedents de teràpies subòptimes anteriors, i en supressió viral continuada als què se'ls simplificà la teràpia a una pauta contenint exclusivament anàlegs a la transcriptasa. Es van incloure un total de 134 pacients als què s'aleatoritzà a canviar tractament a Trizivir ® (grup experimental) o nevirapina més dos anàlegs (grup control). Els resultats va mostrar la no inferioritat de la branca experimental quant al control de la replicació vírica i una tolerància i satisfacció vers la teràpia superior en la branca experimental respecte a la branca control i al moment basal.Dels dos següents treballs presentats com a part de la tesi en pacients altament pretractats en fracàs terapèutic, es conclou que, en pacients amb virus multiresistent que presenten mutacions associades a resistència als anàlegs de nucleòsids (TAMS i M184V), i sense possibilitat de porta a terme un tractament plenament actiu, un règim de transició amb Trizivir® i tenofovir es mostra segur. Aquesta afirmació es basa en l'estabilitat de l'estat immunològic, la manca de progressió clínica, així com la manca d'acumulació de mutacions que poguessin comprometre futures estratègies terapèutiques. El tractament amb Trizivir® i tenofovir va presentar una millor tolerància i un perfil lipídic més favorable que el tractament de la branca comparadora. La persistència de la sensibilitat del virus a zidovudina es va associar a bona resposta. La teràpia de transició no va presentar diferències respecte a la branca control quant a resposta terapèutica un cop iniciat el tractament plenament actiu. Aquesta estratègia pot ser d'utilitat en pacients a l'espera de teràpies actives, o en aquells amb adherència compromesa, que no són candidats a iniciar pautes noves fins no assegurar la millora d'aquesta. Finalment, en els pacients igualment altament pretractats i amb virus multiresistent, però amb càrrega viral sostingudament suprimida i sota una pauta que inclou enfuvirtida, la discontinuació d'aquest fàrmac comporta una alta taxa de fracàs virològic i una disminució en la xifra de limfòcits CD4+. Els pacients que van fracassar van incrementar el nombre de mutacions en el gen de la retrotrascriptasa i de la proteasa. De tots aquests resultats es conclou que la discontinuació d'enfuvirtida en aquest tipus de pacients s'ha de portar a terme només quan sigui possible la substitució per un nou fàrmac plenament actiu. Com a conclusions generals dels treballs presentats, podem afirmar que la simplificació de la teràpia antiretroviral pot ser factible en pacient amb infecció pel VIH en diferents estadis de la infecció. Per assegurar l'èxit d'aquestes estratègies de simplificació, s'ha de tenir en compte l'historial terapèutic previ, les mutacions acumulades, la tolerància prèvia als fàrmacs, així com l'estat clínic, immunològic i virològic en el moment de l'inici del tractament de simplificació. === The generalization of highly active antiretroviral therapy (HAART) radically changed the perspective of HIV-1. With the addition of new therapeutic agents made possible the control of viral replication which resulting in greater control of clinical progression and a lengthening in life perspective of patients infected by HIV-1, being of vital importance that the established treatment for infection control was carried out continuously. The thesis is structured in three main areas of action, the first one, represented in the first article, is the establishment of simplification strategies in patients with limited antiretroviral experience. Secondarily explored the possibilities of simplifying therapy in patients with virologic failure and unable to devise a suppressive regimen. A third area of action, in patients on long-lasting viral suppression, but with a long experience and under complex antiretroviral rescue treatment containing enfuvirtide, we assessed the possibility of discontinuing this drug.In the first article submitted as part of this doctoral thesis, the target population was patients undergoing their first HAART with no history of previous suboptimal therapy, and on continued viral suppression. These patients were simplified to a pattern containing only NRTIs. We included a total of 134 patients who were randomized to change the previous treatment for Trizivir ® (experimental group) or nevirapine plus two NRTIs (control group). The results showed non-inferiority of the experimental arm in terms of controlling viral replication and tolerance to the therapy and higher satisfaction in regard to the experimental arm versus the control arm and from baseline.The next two papers were carrying out in heavily pretreated patients on viral failure. It is concluded that in patients with multidrug-resistant viruses that have mutations associated with resistance to nucleoside analogues (TAMS and M184V) and carries no possibility of fully active after treatment, transitional treatment with Trizivir ® and tenofovir was safe. This assertion is based on the stability of immune status, lack of clinical progression and the non-accumulation of mutations that might compromise future therapeutic strategies. Treatment with tenofovir and Trizivir ® presented a better tolerance and a more favorable lipid profile than treatment of the control arm. The persistence of the virus sensitivity to zidovudine was associated with good response. Transition therapy showed no differences regarding the control arm in terms of therapeutic response when a fully active therapy was initiated. This strategy may be useful in patients awaiting active therapies, or those with compromised adhesion, which are candidates to initiate new guidelines to ensure not improving it. Finally, the last of the studies presented as part of the thesis was also focused in heavily pretreated patients with multidrug-resistant virus, on suppressed viral load and under a regimen that included enfuvirtide. The discontinuation of this drug involved, however, a high rate of virologic failure and a decrease in CD4 count. Patients who experienced treatment failure were increased in number of mutations in the gene retrotrascriptase and protease. From these results we conclude that the discontinuation of enfuvirtide in such patients should be performed only when replacement for another fully active drug is possible. As thesis' general conclusions, we can say that the simplification of antiretroviral therapy may be feasible in patients with HIV infection at different stages of infection. To ensure the success of these strategies of simplification, it must take into account prior therapeutic history, accumulated mutations and previous patient's tolerance, as well as the clinical, immunological and virological status at the time of start the simplification strategy.