Estudio de la oxidación lipoproteica y marcadores de inflamación en pacientes con artritis reumatoide

• Main Author: Paredes González-Albó, Silvia
• Other Authors: Masana Marín, Lluís
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Spanish
• Published: Universitat Autònoma de Barcelona 2004
• Subjects: Arteriosclerosis; Lipoproteinas; Artritis reumatoide; Ciències de la Salut; 616
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/4442; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:8468877832

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria cr_nica que se ha asociado a un incremento de enfermedad cardiovascular (ECV). La causa de este elevado riesgo de ECV no se conoce, se ha sugerido que la actividad inflamatoria de la AR pudiera dar lugar a una aterog_nesis acelerada. La arteriosclerosis es la causa subyacente de la ECV y se caracteriza por una acumulaci_n de lipoprote_nas apo B, matriz extracelular, c_lulas, y por un aumento de la oxidaci_n lip_dica en la _ntima de la pared arterial. Estudios experimentales sugieren que la oxidaci_n lip_dica y la inflamaci_n juegan un papel principal en la arteriosclerosis y sus consecuencias cl_nicas. Marcadores de inflamaci_n como la proteina C reactiva (PCR), las mol_culas de adhesi_n o la fosfolipasa A2 secretora del grupo IIA (sPLA2-IIA) se han relacionado con un mayor riesgo de ECV. Adem_s, la sPLA2-IIA se ha encontrado en lesiones ateroscler_ticas de arterias humanas.En pacientes con AR se han observado alteraciones en el perfil lip_dico caracterizadas por una disminuci_n en las concentraciones plasm_ticas de colesterol total y de lipoprote_nas tanto HDL como LDL. Aunque, este perfil lip_dico no implica un mayor riesgo aterog_nico. El objetivo de nuestro estudio fue investigar en pacientes con AR si la actividad inflamatoria de la enfermedad induce cambios cualitativos en las part_culas lipoproteicas mediados por acciones enzim_ticas de la sPLA2-IIA y oxidativas que derivan en lipoprote_nas m_s aterog_nicas, con la finalidad de contribuir a explicar la elevada mortalidad por ECV descrita en estos pacientes.M_todos: Estudiamos en pacientes con AR y en un grupo control: marcadores de inflamaci_n sist_micos, el perfil lip_dico, las subfracciones de la LDL y HDL, la afinidad de la LDL por el glucoaminoglicano (GAG) condroitin 6-sulfato, la susceptibilidad a la oxidaci_n de la LDL y los niveles en plasma de vitaminas A y E.Resultados: Los pacientes con AR (n=31) y el grupo control (n=28) presentaron niveles en plasma similares de colesterol total, triglic_ridos, Apo-A, Apo-B, HDL y VLDL. Los niveles de LDL en plasma fueron m_s bajos en pacientes con AR. Los pacientes con AR presentaron un aumento significativo de los niveles en plasma de sPLA2-IIA, ICAM, PCR, fibrin_geno, IFNg y TNFa en comparaci_n con el grupo control. Los pacientes con AR presentaron niveles de LDL-1 densas y peque_as m_s altos (p<0.05) y m_s bajos de HDL-2 densas (p<0.001) que el grupo control. Adem_s, las LDL de los pacientes con AR presentaron una mayor afinidad por los GAG (Kd 204 ± 22.4 nM Apo B) en comparaci_n con el grupo control (Kd 312 ± 364 nM Apo B) (p<0.05). La Kd-LDL se correlacion_ inversamente con los niveles en plasma de LDL-1 (r=-0.566, p<0.004). En los pacientes con AR encontramos una correlaci_n positiva y significativa entre marcadores de inflamaci_n (PCR, ICAM, sPLA2-IIA) y las LDL-1. Las HDL-2 se correlacionaron negativamenre con la sPLA2-IIA. Los niveles en plasma de vitamina A fueron m_s bajos en pacientes y los de vitamina E similares en ambos grupos. Los par_metros oxidativos, medidos a trav_s de las diferentes fases de formaci_n de dienos conjugados, fueron similares en pacientes y controles. En pacientes con AR encontramos una correlaci_n inversa entre sPLA2-IIA, PCR y las vitaminas antioxidantes, as_ como una correlaci_n positiva entre la Kd-LDL y la lag phase en oxidaci_n de las LDL. Conclusi_n y discusi_n: En pacientes con AR hemos encontrado niveles elevados de LDL densas y peque_as con una alta afinidad por los componentes de la matriz extracelular. La afinidad de las LDL por los GAG se correlacion_ positivamente con los niveles de sPLA2-IIA y con una mayor suceptibilidad a la oxidaci_n de las LDL. Estos marcadores lipoproteicos aterog_nicos sumado a la inflamaci_n cr_nica podr_an contribuir a explicar el aumento de mortalidad por ECV en pacientes con AR. === Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease that has been associated with an increase in cardiovascular diseases (CVD). The cause of increased risk for CVD in patients with RA is unknown. It has been postulated that the chronic inflammation associated with RA could lead to an accelerated atherogenesis. Atherosclerosis, the underlying cause of CVD, is characterized by acumulation of Apo B lipoproteins, extracelular matrix, cells, and by an increase of the lipid peroxidation in the intima of the arterial wall. Experimentals studies data suggest that inflammation and the lipid peroxidation plays a significant role in atherogenesis and its clinical consequences. Plasma levels of inflammatory markers such as C-reactive protein (CRP), solubles adhesion molecules and secretory group phospholipase A2 (sPLA2-IIA) have been associated with a higher risk of CVD. Furthermore, the sPLA2-IIA is present in atherosclerotic lesions of human arteries.Lipid anormalities, such as decreased serum cholesterol and cholesterol levels in lipoproteins (low density (LDL) and high density (HDL) lipoproteins) have been described in patients with RA. However, this lipoprotein profile does not imply a higher atherogenic risk. The aim of our study was to investigate in patients with RA if inflammatory activity of the disease induce qualitatives changes in the lipoproteins particles mediated by enzymatics actions of the sPLA2-IIA and oxidatives that derive in more atherogenic lipoproteins, with the finality of to contribute to an explanation of the high risk of CVD in RA patients.Methods: We studied in RA patients as well as in the control group: Plasma inflammatory markers, lipid profile, the size distribution of plasma lipoprotein subclasses, the binding affinity of LDL to chondroitin 6-sulfate glycosaminoglycan (GAG), the susceptibility of LDL to oxidation and the concentrations of vitamins A and E.Results: RA patients (n=31) and matched controls (n=28) had similar plasma concentrations of cholesterol, triglycerides, Apo B, Apo A-I, VLDL and HDL. RA patients had significantly lower plasma levels of LDL. RA patients had significantly higher plasma levels of sPLA2-IIA, ICAM, CRP, fibrinogen, TNFa, and IFNg compared with controls. RA patients also had significantly higher levels of small, dense LDL-1 (p<0.05) and lower levels of small HDL-2 particles (p<0.001) compared with controls. In addition, LDL from RA patients had a significantly higher affinity (Kd) to GAG (mean ± SD Kd 204 ± 22.4 nM Apo B) than did LDL from control subjects (Kd 312 ± 364 nM Apo B) (p<0.05). This Kd value showed a significant negative correlation with the plasma levels of LDL-1 (r=-0.566, p<0.004). In RA patients, a significant positive correlation was obtained between sPLA2-IIA and CRP, ICAM, and LDL-1. HDL-2 showed a negative correlation with sPLA2-IIA. Plasma levels of vitamin A were lower in patients, and similar levels of vitamin E were observed in both groups. Oxidative variables, measured as the diferent phases of conjugated diene formation, were similar in patients and controls. We found a significant inverse correlation between vitamin A and E, and sPLA2-IIA. We found a positive correlation between the Kd-LDL and the lag phase of LDL oxidation in RA patients.Conclusion and discusion: In patientes with RA, we found elevated levels of small, dense LDL with high affinity for arterial matrix components. The LDL affinity to GAG showed a positive correlation with the plasma levels of sPLA2-IIA and the susceptibility to the oxidation of the LDL. These atherogenic lipoprotein factors combined with the presence of chronic inflammation may contribute to the high CVD related mortality in RA patients.