Análisis mutacional de p53 en neoplasias hematológicas

• Main Author: Nomdedéu Guinot, Josep Francesc
• Other Authors: Baiget Bastús, Montserrat
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Spanish
• Published: Universitat Autònoma de Barcelona 2002
• Subjects: Ciències de la Salut; 61 - Medicina
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/4405; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:8468810134

Las mutaciones puntuales de p53 representan la lesión molecular más común en neoplasias humanas y se han asociado con mala evolución clínica. Los objetivos de este trabajo han sido:- Establecer la aplicabilidad del análisis mutacional de p53 en las neoplasias hematológicas.- Conocer la contribución de las mutaciones de p53 en las transformaciones agresivas de los síndromes mieloproliferativos crónicos bcr/abl-.- Determinar la frecuencia de inactivación de p53 en leucemias mieloides con reordenamientos MLL y con translocaciones cromosómicas que afectan a 17p.- Analizar la frecuencia de mutaciones de p53 en leucemias agudas linfoblásticas de línea T y B.- Estudiar el rendimiento del análisis mutacional de p53 en casos con diagnóstico morfológico de Burkitt.- Estudiar la presencia de mutaciones en procesos linfoproliferativos de baja frecuencia: neoplasias NK y reordenamientos NPM/ALK.- Conocer la frecuencia de mutaciones de p53 en linfoma folicular.- Comparar el espectro mutacional encontrado en nuestros casos con el descrito en las bases de datos de p53.- Aplicar los métodos de análisis mutacional de p53 a las muestras obtenidas de dos hermanos pertenecientes a una familia con síndrome de Li-Fraumeni.De los resultados originados en forma de artículos y anexos se puede concluir que:- Las mutaciones de p53 son eventos moleculares comunes en las transformaciones agresivas de síndromes mieloproliferativos crónicos bcr/abl -. - Las neoplasias hematológicas con reordenamientos de 17p presentan a menudo mutaciones del gen p53.- Las neoplasias mieloides con lesiones estructurales del brazo largo del cromosoma 3, a pesar de su mal pronóstico, no muestran mutaciones de p53.- Las leucemias agudas mieloides del adulto con reordenamientos del gen MLL pueden presentar mutaciones de p53. Esta asociación es particularmente relevante en casos con cariotipo complejo, deleciones del brazo largo del cromosoma 5 o en casos de LAM secundaria.- Las mutaciones de p53 son frecuentes en dos subgrupos moleculares de leucemias infantiles: c-myc y MLL+.- Las mutaciones de p53 rara vez se asocian a LAL-T en el momento del diagnóstico- En el 11% de los casos de LAL de línea B del niño en recaída se encuentran mutaciones de p53. - Las LAL-B con morfología L3 y los linfomas de Burkitt presentan con frecuencia mutaciones de p53. - Las mutaciones de p53 a menudo son responsables de la fase final agresiva del linfoma folicular y del manto.- Los linfomas foliculares en estadios avanzados pueden presentar mutaciones de p53 en ausencia de transformación histológica evidente. - En linfomas con reordenamientos NPM/ALK no se detectaron mutaciones de p53 .- No se han detectado mutaciones de p53 en linfomas/leucemias NK.- La distribución de las mutaciones recogidas en el presente trabajo coincide con los hallazgos acumulados en las bases de datos internacionales. === P53 point mutations are the most common molecular lesions described in human neoplasia. The aims of this work were as follows:- To establish the applicability of the mutational analysis of p53 in hematologic malignancies.- To gain some insight into the mechanisms associated with the acute transformations of bcr/abl- chronic myeloproliferative disorders.- To determine the frequency of p53 mutations in acute myeloid leukemias with MLL rearrangements and 17p translocations.- To study the presence of p53 mutations in T-cell and B-cell lineage acute lymphoblastic leukemias (T-ALL and B-ALL).- To perform the same analysis in cases with Burkitt´s lymphoma.- To investigate the p53 status in rare hematologic malignancies i.e. NK leukemias and NPM/ALK lymphomas.- To analyze the p53 mutations in cases with follicular lymphoma.- To establish the mutational spectrum in our cases.- To investigate the p53 gene in one Li-Fraumeni pedigree.Based on the results obtained in this thesis, it may be concluded that:- p53 mutations are commonly found in the acute transfromations of bcr/abl- chronic myeloproliferative disorders.- Myeloid malignancies with 17p cytogenetic lesions are frequently associated with p53 mutations.- Myeloid malignancies with cytogenetic involvement of the long arm of chromosome 3 did not show p53 mutations.- In some instances, acute myeloid leukemias (AML) with MLL rearrangements had p53 mutations. This association merits investigation in cases with a complex karyotype, deletions at the long arm of chromosome 5 and in secondary AML.- P53 mutations are common in c-myc and MLL+ B-ALL.- P53 are rarely detected in T-ALL at diagnosis.- P53 mutations are present in a significant percentage (11%) of B-ALL at relapse.- Burkitt´s lymphoma cases frequently displayed p53 mutations.- p53 mutations play a role in the acute transformations arising from follicular and mantle lymphomas.- Follicular lymphomas may harbor p53 mutations even in the absence of documented histologic transformation.- P53 mutations are not detected in NK leukemias or in NPM/ALK lymphomas.- Mutational spectrum obtained from the mutants described in this work is consistent with that reported in international databases.