The therapeutic potential of mesenchymal stem cells & FGF8 in chronic demyelinating diseases

• Main Author: Cruz Martínez, Pablo
• Other Authors: Jones Barberá, Jonathan Richard
• Format: Doctoral Thesis
• Language: English
• Published: Universitat Autònoma de Barcelona 2015
• Subjects: Ciències Socials; 61 - Medicina
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/305112; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788449054960

Diferentes investigadores han demostrado el potencial terapéutico de las células madre mesenquimales (MSCs) en diversos trastornos neurodegenerativos, incluyendo las enfermedades desmielinizantes. Sin embargo, este efecto se observó por lo general únicamente a nivel local, en el área donde se inyectaban las células madre. Junto a ello, los tratamientos actuales que modifican los mecanismos patológicos son capaces de mejorar los síntomas de la enfermedad, pero con frecuencia son insuficientes para parar la pérdida progresiva de mielina y promover una recuperación funcional. Por lo tanto, con el fin de lograr una remielinización general en varias estructuras cerebrales simultáneamente, MSCs extraídas de médula ósea fueron trasplantadas en los ventrículos laterals del cerebro de ratones con desmielinización crónica. De esta manera, la primera sección de este trabajo, muestra que las células pueden secretar factores de crecimiento solubles en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y estimular el potencial oligodendrogénico endógeno de la zona subventricular (SVZ). Así, los resultados indicaron un mayor reclutamiento en el tiempo, de células progenitoras de oligodendrocitos (OPCs) en el cuerpo calloso, lo que se correlacionó con un aumento en el contenido de mielina. Los estudios electrofisiológicos, junto con los análisis de microscopía electrónica corroboraron que la mielina recién formado era funcional. Mientras que el número de astrocitos parecía no estar afectado, se detectó un aumento en la proliferación de células madre neurales (NSPCs) en la SVZ, posiblemente debido a los factores trófico liberados por las MSCs en el LCR. Así, los resultados de este estudio revelaron que la inyección intraventricular de MSCs supone un método adecuado para promover un efecto paracrino en el nicho oligodendrogenico de la SVZ, el cual es propenso a responder a los factores secretados y por lo tanto estimular la oligodendrogenesis y remielinización funcional. Del mismo modo, la segunda parte de este trabajo, revela que el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), una señal molecular clave para el desarrollo embrionario temprano del sistema nervioso central, era capaz de activar OPCs post-natales de ratón in vitro. Los resultados demostraron que FGF8 es un factor capaz de inducir la activación de OPCs, migración, y aumentar su proliferación, sin afectar a su diferenciación. En conclusión, se demostró que ambas estrategias constituyen tratamientos alternativos muy interesantes para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes. En conclusión, los resultados de este estudio revelan que las inyecciones intraventriculares de MSCs constituye un método viable para provocar un efecto paracrino en el nicho oligodendrogenico de la SVZ, que es propenso a responder a los factores secretados en el LCR y por lo tanto estimular la oligodendrogenesis y remielinización functional. === Several researchers have demonstrated the therapeutic potential of mesenchymal stem cells (MSCs) in various neurodegenerative disorders, including demyelinating diseases. However, this effect was generally observed only locally, in the surrounding area where the MSCs were transplanted. Moreover, current treatments modifying the pathological mechanisms are capable of ameliorating the disease symptoms, but are frequently insufficient to repress the progressive loss of myelin and promote functional recovery. Thus, in order to achieve general remyelination in various brain structures simultaneously, bone marrow-derived MSCs were transplanted into the lateral ventricles of chronic demyelinated mice. In this manner, the first section of this work shows that the cells may secrete soluble trophic factors into the cerebrospinal fluid (CSF) and boost the endogenous oligodendrogenic potential of the subventricular zone (SVZ). The results indicated an enhanced recruitment of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) within the corpus callosum (CC) over time, which was correlated with an increase in myelin content. Electrophysiological studies, together with electron microscopy analysis corroborated that the newly-formed myelin was functional. Whereas the number of astrocytes seemed to be unaffected, an enhancement in the proliferation of neural stem progenitor cells (NSPCs) was detected in the SVZ, possibly due to their contact with the tropic factors released in the CSF. Hence, the findings of this study revealed that MSCs intraventricular-injection is a feasible method to elicit a paracrine effect in the oligodendrogenic niche of the SVZ, which is prone to respond to the secreted factors and therefore promoting oligodendrogenesis and functional remyelination. Similarly, the second part of this work reveals that the fibroblast growth factor 8 (FGF8), a key molecular signal for early embryonic development of the central nervous system, was capable of activating mouse post-natal OPCs in vitro. The results demonstrated that FGF8 is a novel factor to induce OPCs activation, migration, and increase their proliferation, without impairing their differentiation. In conclusion, both strategies were proven as very interesting alternative treatments for demyelinating diseases.