Insulin Receptor Substrate 2 is Required for Testicular Development

• Main Author: Griffeth, Richard J.
• Other Authors: Burks, Deborah J.
• Format: Doctoral Thesis
• Language: English
• Published: Universitat Autònoma de Barcelona 2012
• Subjects: Diabetes; Insulina; Testiculo; Ciències de la Salut; 612
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/108095; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788449033799

Las proteínas sustrato del receptor de insulina (de sus siglas en Inglés: IRS) son mediadores clave en la señalización dependiente de insulina y del factor de crecimiento semejante a insulina tipo 1 (IGF1). En ratones, la supresión de Irs2 causa diabetes tanto en los machos como en las hembras. Las hembras son infértiles, sin embargo, el papel de IRS2 en el sistema reproductor de los machos aún no se conoce. Por ello, los objetivos del presente estudio se centraron en determinar si la ausencia de Irs2 altera el desarrollo y función testicular. Los ratones macho adultos deficientes en Irs2 presentan una reducción significativa en el peso y en el tamaño de los testículos. Existe una disminución significativa en el número de células de Sertoli, espermatogonias, espermatocitos y espermatozoas, sin embargo no existen diferencias en el número de células de Leydig ni se detectan cambios en la concentración plasmática de testosterona. Aparentemente, la morfología testicular no parece verse afectada. Las asociaciones celulares observadas son normales y tampoco se aprecian anormalidades en el tracto epitelial del tubo seminífero. La expresión a nivel génico y de proteína de IRS1, IRS3 e IRS4 no mostró cambios significativos en ratones deficientes en Irs2 indicando que los otros miembros de esta familia de proteínas no compensan la pérdida de expresión de Irs2. La expresión del ARN mensajero del receptor de la hormona de crecimiento y la expresión proteica de SOX9 se encuentran significativamente reducidas en ratones deficientes para Irs2. Los ratones Irs2-/- presentaron mayores niveles de fosforilación de AKT, GSK3β y ERK en comparación a los silvestres pero no mostraron diferencias en la expresión de ciclina D1 o p27, proteínas relacionadas con el control del ciclo celular. En resumen, los resultados presentados en este estudio demuestran que IRS2 juega un papel crítico en la regulación del tamaño testicular. IRS2 podría modular el tamaño de los testículos al reducir o retrasar la proliferación de células de Sertoli durante el desarrollo embrionario y/o en estadíos postnatales tempranos. Los presentes resultados proporcionan una importante base con fundamentos para entender los efectos de la señalización dependiente de IRS2 y la diabetes en la función del sistema reproductor masculino. === Insulin receptor substrate (IRS) proteins are key mediators of insulin and insulin-like growth factor (IGF) 1 signaling. In mice, deletion of Irs2 causes diabetes and females are infertile. However, the role of IRS2 in male reproduction is unknown. Therefore, the objectives of these studies were to determine if Irs2-deficiency alters testicular development and function. Irs2-deficient adult and neonatal male mice exhibited reduced testicular size and weight. There was a reduction in the number of Sertoli cells, spermatogonia, spermatocytes, and spermatozoa, however there were no differences in the number of Leydig cells or the concentration of testosterone in serum. Testicular morphology appeared unaffected, and there were normal cellular associations without obvious abnormalities in the seminiferous epithelium. Gene and protein expression of IRS1, 3, and 4 were unchanged in Irs2-deficient mice indicating that the other IRS proteins did not overcompensate for the loss of Irs2. Gene expression of growth hormone receptor and protein expression of SOX9 were significantly reduced in Irs2-deficient mice. There was increased phosphorylation of AKT, GSK3β, and ERK in the testes of Irs2-/- mice but no differences in protein expression of cell cycle regulatory proteins cyclin D or p27. In summary, the results from these studies demonstrate that IRS2 plays a critical role in the regulation of testis size, and that IRS2 may modulate testis size by reducing or delaying Sertoli cell proliferation during embryonic and early postnatal development. These results provide an important platform for further understanding the effects of IRS2 signaling and diabetes on male reproductive function