Glycosidation de triterpènes pentacycliques de type lupane et évaluation in vitro de leur potentiel anticancéreux

• Main Author: Gauthier, Charles
• Format: Others
• Language: fr
• Published: 2006
• Subjects: Chimie
• Online Access: http://constellation.uqac.ca/528/1/24607055.pdf

Les triterpènes pentacycliques de type lupane (lupéol, bétulinol et acide bétulinique) font l'objet de plusieurs études concernant leurs propriétés médicinales variées. L'acide bétulinique, molécule la plus étudiée de cette série, possède une activité anticancéreuse in vitro sur un large éventail de tumeurs. Cette action chimiothérapeutique a également été démontrée sur un modèle de souris porteuses de tumeurs murines. Contrairement aux agents anti-tumoraux connus, l'acide bétulinique est peu toxique et possède une sélectivité vis-à-vis des mélanomes. Toutefois, sa faible hydrosolubilité est un obstacle majeur pour le développement des études de phase préclinique. Pour améliorer l'hydrosolubilité de l'acide bétulinique et de ses dérivés, une série de glycosides triterpéniques ont été synthétisés. Leur solubilité relative dans divers solvants a été déterminée et leur activité cytotoxique a été évaluée in vitro sur cellules cancéreuses. La fonction anomérique des sucres benzoylés D-glucose, L-rhamnose et Darabinose a été déprotégée préférentiellement et activée par les trichloroacétimidates (59-69%). Ensuite, les réactions de glycosidation et de déprotection subséquentes ont permis l'obtention de 15 monodesmosides triterpéniques (52-90%, 2 étapes; 41-50%, 3 étapes) dont certains n'ont jamais été répertoriés dans la littérature. Le bétulinol a exercé la plus forte activité anticancéreuse des triterpènes testés (IC50 = 4,5-10,3 uM), mais l'ajout d'une section D-glucose en position 3 ou 28 a entraîné une perte totale d'activité. En revanche, la (3-D-glucosidation du lupéol (IC50 >100 uM) a bonifié significativement l'activité cytotoxique (IC50 = 14-15,0 uM). Par ailleurs, les (3-Dglucoside et a-D-arabinoside de bétulinate de méthyle ont montré une forte activité anticancéreuse dépassant celle de la molécule initiale (IC50 = 3,93-8,4 uM et 13,3-18 uM respectivement). La glycosidation de l'acide bétulinique a entraîné des gains au niveau de la cytotoxicité et de la sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses. En effet, l'acide 3-0-a-L-rhamnopyranoside bétulinique a démontré la plus forte activité anticancéreuse des molécules testées (IC50 = 2,6-3,9 uM) en plus d'une sélectivité jusqu'à 12 fois supérieure comparativement aux cellules saines du fibroblaste humain (IC50 = 31 uM). Mots clés : Bouleau, triterpène, acide bétulinique, bétulinol, lupéol, glycoside, hydrosolubilité, cancer, cytotoxicité.